PI3K-estäjä BKM120, karboplatiini ja pemetreksedidinatrium IV-vaiheen ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat allekirjoittaneet kirjallisen tietoisen suostumuksen
• Potilailla on oltava histologinen tai sytologinen diagnoosi pitkälle edenneestä, nonsquamous NSCLC:stä (vaihe IV, American Joint Committee on Cancer [AJCC] 7. painos [toim.])
• Potilaat eivät ole saaneet aikaisempaa systeemistä kemoterapiaa metastaattisen sairauden vuoksi (aiempi epidermaalinen kasvutekijäreseptori [EGFR], anaplastinen lymfoomakinaasi [ALK], kinaasi-inhibiittorihoito on sallittu); aikaisempi adjuvantti- tai neoadjuvanttihoito alkuvaiheen sairauteen on sallittu, jos se on saatu >= 12 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista
• Aikaisempi sädehoito on sallittu < 25 % luuytimestä; aiempi säteilytys on suoritettava vähintään 2 viikkoa ennen syklin 1 päivää 1, ja potilaiden on oltava toipuneet akuuteista myrkyllisistä vaikutuksista
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2
• Potilailla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva sairaus (kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerit [RECIST] 1.1 kohti)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Verihiutaleet >= 100 x 10^9/l
• Hemoglobiini (Hb) > 9 g/dl
• Kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiinilla) normaaleissa rajoissa (bisfosfonaattien käyttö pahanlaatuisen hyperkalsemian hallintaan ei ole sallittua)
• Magnesium >= normaalin alaraja (LLN)
• Kalium laitoksen normaaleissa rajoissa
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) normaalialueella (tai = < 3 x normaalin yläraja [ULN], jos maksametastaaseja on)
• Seerumin bilirubiini normaalialueella (tai = < 1,5 x ULN, jos maksametastaaseja on)
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x ULN tai laskettu tai 24 tunnin puhdistuma >= 45 ml/min (laskettu kreatiniinipuhdistuma Cockcroft-Gault-kaavan perusteella)
• Seerumin fosfori >= LLN
• Seerumin amylaasi = < ULN
• Seerumin lipaasi = < ULN
• Plasman paastoglukoosi = < 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• Negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista hedelmällisessä iässä oleville naisille
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) = < 2

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa P13K-estäjillä tai nisäkäskohde rapamysiini (mTOR) -ohjatulla estäjällä
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä BKM120:lle tai sen apuaineille
• Potilaat, joilla on anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) uudelleenjärjestely tai aktivoiva epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) mutaatio, jotka eivät ole saaneet asianmukaista tyrosiinikinaasin estäjähoitoa ja jotka eivät ole edenneet siinä
• Potilaat, joilla on hoitamattomia aivoetäpesäkkeitä, eivät sisälly tähän. Tähän tutkimukseen voivat kuitenkin osallistua potilaat, joilla on metastaattisia keskushermoston kasvaimia, jos potilaalla on yli 2 viikkoa hoidon päättymisestä (sis. säteily ja/tai leikkaus), on kliinisesti vakaa tutkimukseen tullessa; vakaa kortikosteroidihoito (esim. deksametasoni 2 mg/vrk, prednisoloni 10 mg/vrk) on sallittu, jos se aloitettiin vähintään 14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista
• Potilaat, joilla on akuutti tai krooninen maksasairaus, munuaissairaus tai haimatulehdus

• Potilaalla on jokin seuraavista mielialahäiriöistä tutkijan tai psykiatrin arvioiden tai potilaan mielialan arviointikyselyn perusteella:

  • Lääketieteellisesti dokumentoitu vakava masennusjakso tai aktiivinen masennusjakso, kaksisuuntainen mielialahäiriö (I tai II), pakko-oireinen häiriö, skitsofrenia, aikaisemmat itsemurhayritykset tai -ajatukset tai murha-ajatukset (välitön vaara vahingoittaa muita) tai potilaat, joilla on aktiivinen vakava persoonallisuushäiriöt (määritelty mielenterveyshäiriöiden diagnostisen ja tilastollisen käsikirjan [DSM]-IV mukaisesti) eivät ole kelvollisia; HUOMAA: potilaille, joilla on käynnissä psykotrooppisia hoitoja lähtötilanteessa, annosta ja aikataulua ei pidä muuttaa viimeisten 6 viikon aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
  • >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) asteen 3 ahdistus
  • Täyttää potilaan terveyskyselyn (PHQ)-9 raja-arvon >= 10 tai yleistyneen ahdistuneisuushäiriön 7-kohdan (GAD-7) mielialaasteikon raja-arvon >= 15, tai valitsee myönteinen vastaus "1, 2 tai 3" kysymykseen numero 9 koskien mahdollisia itsemurha-ajatuksia PHQ-9:ssä (riippumatta PHQ-9:n kokonaispisteistä)
• Potilaat, joilla on ripuli >= CTCAE-aste 2
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % sydämen kaikututkimuksella (ECHO) määritettynä
• Korjattu QT-aika (QTc) > 480 ms seulontasähkökardiogrammissa (EKG) (käyttämällä Friderician QTc-korjauskaavaa [QTcF])
• Angina pectoris, joka edellyttää angina pectoris -lääkityksen käyttöä
• Kammiorytmihäiriöt lukuun ottamatta hyvänlaatuisia ennenaikaisia ​​kammioiden supistuksia
• Supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, jotka vaativat sydämentahdistimen tai joita ei saada hallintaan lääkkeillä
• Johtumishäiriö, joka vaatii sydämentahdistimen
• Läppäsairaus, johon liittyy sydämen toimintahäiriö
• Oireinen perikardiitti
• Sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, joka on dokumentoitu jatkuvasti kohonneina sydämen entsyymeinä tai pysyvinä alueellisen seinämän poikkeavuuksina LVEF-toiminnan arvioinnissa
• Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV)
• Dokumentoitu kardiomyopatia
• Potilaalla on huonosti hallinnassa oleva diabetes mellitus tai steroidien aiheuttama diabetes mellitus

• Muut samanaikaiset vakavat ja/tai hallitsemattomat samanaikaiset sairaudet (esim. aktiivinen tai hallitsematon infektio), jotka voivat aiheuttaa ei-hyväksyttäviä turvallisuusriskejä tai vaarantaa protokollan noudattamisen

  * Merkittävä oireenmukainen keuhkojen toiminnan heikkeneminen; Jos se on kliinisesti aiheellista, keuhkojen toimintatestejä, mukaan lukien keuhkojen ennakoitujen tilavuuksien mittaaminen, keuhkojen hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetti (DLCO), happi (O2) saturaatio levossa huoneilmassa, tulee harkita keuhkotulehduksen tai keuhkoinfiltraattien sulkemiseksi pois.

• Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa BJM120:n imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio); potilaat, joilla on ratkaisematon ripuli, suljetaan pois, kuten aiemmin on osoitettu; potilaiden on voitava niellä kapselit kokonaisina
• Potilaat, joita on hoidettu millä tahansa hematopoieettisia pesäkkeitä stimuloivilla kasvutekijöillä (esim. filgrastiimi [G-CSF], sargramostiimi [GM-CSF]) = < 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista; erytropoietiini- tai darbepoetiinihoitoa voidaan jatkaa, jos se aloitettiin vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista
• Potilaat, jotka saavat parhaillaan hoitoa lääkkeillä, joilla on tunnettu riski pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa Torsades de Pointesia, ja hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
• Potilaat, jotka saavat kroonista hoitoa steroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla; huomautus: ajankohtaiset sovellukset (esim. ihottuma), inhaloitavat suihkeet (esim. obstruktiiviset hengitystiesairaudet), silmätipat tai paikalliset injektiot (esim. nivelensisäinen) ovat sallittuja; potilaat, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaaseja ja jotka saavat stabiilia pieniannoksista kortikosteroidihoitoa (esim. deksametasoni 2 mg/vrk, prednisoloni 10 mg/vrk) vähintään 14 vuorokautta ennen tutkimuksen aloittamista ovat kelvollisia; deksametasonin esilääkitys pemetreksedia varten on sallittu
• Potilaita, joita hoidetaan tällä hetkellä lääkkeillä, joiden tiedetään olevan vahvoja isoentsyymi sytokromi P450 estäjiä tai indusoijia, perhe 3, alaperhe A (CYP3A), ja hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista (huomaa, että -hoito heikoilla ja kohtalaisilla CYP3A:n estäjillä ja indusoijilla on sallittu)
• Yrttivalmisteet/lääkkeet mukaan lukien mäkikuisma, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteroni [DHEA], yohimbe, palmetto, ginseng, mutta eivät rajoitu niihin; potilaiden tulee lopettaa näiden kasviperäisten lääkkeiden käyttö 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Potilaiden, jotka ovat saaneet systeemistä kemoterapiaa = < 4 viikkoa (6 viikkoa nitrosoureaa, vasta-aineita tai mitomysiini-C:tä varten) ja ennen tutkimuksen aloittamista lääketoksisuuden tulee toipua asteeseen 1 ennen tutkimuksen aloittamista
• Potilaat, jotka ovat saaneet jatkuvaa tai ajoittaista pienmolekyylihoitoa (pois lukien monoklonaaliset vasta-aineet) = < 5 tehokasta puoliintumisaikaa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
• Potilaat, jotka ovat saaneet laajakentän sädehoitoa = < 4 viikkoa tai rajoitettua kenttäsäteilyä lievitykseen = < 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus = < 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
• Potilaat, jotka käyttävät parhaillaan terapeuttisia annoksia varfariininatriumia (Coumadin) tai mitä tahansa muuta varfariinijohdannaista antikoagulanttia

• Raskaana olevat tai imettävät naiset tai lisääntymiskykyiset aikuiset, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää; molempien sukupuolten on käytettävä kaksoisesteehkäisyä kokeen ajan; hedelmällisessä iässä olevilla naisilla, jotka määritellään seksuaalisesti kypsiksi naisiksi, joille ei ole tehty kohdunpoistoa tai jotka eivät ole olleet luonnollisesti postmenopausaalisilla vähintään 12 kuukauteen peräkkäin (eli joilla on ollut kuukautiset edellisten 12 peräkkäisen kuukauden aikana), on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti = < 72 tuntia ennen hoidon aloittamista

  • Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia, eivätkä he voi tulla raskaaksi, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. iän mukaan, vasomotorisia oireita historiassa) tai kuuden kuukauden spontaani amenorrea, jonka seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso on > 40 mIU/ml (vain Yhdysvalloissa: ja estradioli < 20 pg/ml) tai sinulla on ollut molemminpuolinen leikkaus pelkkä munanpoisto, vain kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä.
  • Hedelmällisessä iässä olevien naisten, eli kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä hoidon aikana 5 T1/2 (8 päivää) hoidon lopettamisen jälkeen ja vielä 12 viikon ajan (yhteensä 3 kuukautta tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen). ); erittäin tehokas ehkäisy on määritelty joko:
  • Todellinen raittius: kun tämä on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa; säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
  • Sterilisaatio: sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimien ligatointi vähintään kuusi viikkoa sitten; pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
  • Mieskumppanin sterilointi (asianmukaisten vasektomian jälkeisten asiakirjojen kanssa siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä); tutkimukseen osallistuvien naispuolisten koehenkilöiden osalta vasektomoidun miehen tulisi olla potilaan ainoa kumppani

  • Minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmän käyttö (a + b):

    • a) Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen
    • b) Esteehkäisymenetelmät: kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappava vaahto/geeli/kalvo/voide/emättimen peräpuikko
  • Suun kautta otettava ehkäisy, ruiskeiset tai implantoidut hormonaaliset menetelmät eivät ole sallittuja
  • Hedelmällisten urosten, jotka määritellään kaikiksi miehiksi, jotka fysiologisesti kykenevät synnyttämään jälkeläisiä, on käytettävä kondomia hoidon aikana, 5 T1/2 (8 päivää) hoidon lopettamisen jälkeen ja vielä 12 viikon ajan (yhteensä 3 kuukautta tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen). ei synnytä lasta tänä aikana
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektion tunnettu diagnoosi
• Anamneesissa toinen pahanlaatuinen kasvain kolmen vuoden sisällä, paitsi parannettu ihon tyvisolusyöpä tai in situ leikattu kohdunkaulan karsinooma
• Potilas ei pysty tai halua noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai tehdä täydellistä yhteistyötä tutkijan kanssa
• Potilaalla on akuutti virushepatiitti tai krooninen tai aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio (tyypillisesti kohonnut AST/ALT [pysyvä tai ajoittainen]), korkea HBV-deoksiribonukleiinihappo [DNA] -hepatiitti B-viruksen pintaproteiiniantigeeni [HBsAg]-positiivinen tai korkea HCV-ribonukleiinihappo [RNA] -taso) (testaus ei pakollinen)