Inhibitor PI3K BKM120, karboplatina a pemetrexed disodná sůl při léčbě pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic stadia IV

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti, kteří podepsali písemný informovaný souhlas
• Pacienti musí mít histologickou nebo cytologickou diagnózu pokročilého, neskvamózního NSCLC (stupeň IV podle American Joint Committee on Cancer [AJCC] 7. vydání [ed.])
• Pacienti by neměli dříve dostávat systémovou chemoterapii pro metastatické onemocnění (předchozí receptor pro epidermální růstový faktor [EGFR], kináza anaplastického lymfomu [ALK], léčba inhibitory kinázy je povolena); předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní léčba raného stádia onemocnění je povolena, pokud byla podána >= 12 měsíců před vstupem do studie
• Předchozí radiační terapie je povolena na < 25 % kostní dřeně; předchozí ozařování musí být dokončeno alespoň 2 týdny před dnem 1 cyklu 1 a pacienti se musí zotavit z akutních toxických účinků
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Pacienti musí mít alespoň jedno místo měřitelného onemocnění (podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů [RECIST] 1.1)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hb) > 9 g/dl
• Celkový vápník (upravený na sérový albumin) v normálních mezích (použití bisfosfonátů ke kontrole maligní hyperkalcémie není povoleno)
• Hořčík >= spodní hranice normálu (LLN)
• Draslík v normálních mezích pro instituci
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) v normálním rozmezí (nebo =< 3 x horní hranice normy [ULN], pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
• Sérový bilirubin v normálním rozmezí (nebo = < 1,5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo vypočtená nebo 24hodinová clearance >= 45 ml/min (vypočtená clearance kreatininu na základě Cockcroft-Gaultova vzorce)
• Sérový fosfor >= LLN
• Sérová amyláza =< ULN
• Sérová lipáza =< ULN
• Plazmatická glukóza nalačno =< 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• Negativní těhotenský test v séru během 72 hodin před zahájením studijní léčby u žen ve fertilním věku
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 2

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitorem P13K nebo inhibitorem cíleným na savčí cíl rapamycinu (mTOR)
• Pacienti se známou přecitlivělostí na BKM120 nebo na jeho pomocné látky
• Pacienti s přeuspořádáním kinázy anaplastického lymfomu (ALK) nebo mutací aktivujícího receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR), kteří nepodstoupili vhodnou léčbu inhibitory tyrozinkinázy a progredovali ji
• Pacienti s neléčenými mozkovými metastázami jsou vyloučeni; této studie se však mohou účastnit pacienti s metastatickými nádory centrálního nervového systému (CNS), pokud jsou od ukončení léčby > 2 týdny (vč. záření a/nebo chirurgický zákrok), je klinicky stabilní v době vstupu do studie; stabilní léčba kortikosteroidy (např. dexamethason 2 mg/den, prednisolon 10 mg/den) je povolena, pokud byla zahájena alespoň 14 dní před zahájením studijní léčby
• Pacienti s akutním nebo chronickým onemocněním jater, ledvin nebo pankreatitidou

• Pacient má některou z následujících poruch nálady podle posouzení zkoušejícího nebo psychiatra nebo jako výsledek pacientova dotazníku pro hodnocení nálady:

  • Lékařsky zdokumentovaná anamnéza nebo aktivní depresivní epizoda, bipolární porucha (I nebo II), obsedantně-kompulzivní porucha, schizofrenie, anamnéza sebevražedných pokusů nebo myšlenek nebo vražedných myšlenek (bezprostřední riziko ublížení druhým) nebo pacientů s aktivním těžkým poruchy osobnosti (definované podle Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM]-IV) nejsou způsobilé; POZNÁMKA: U pacientů s psychotropní léčbou probíhající na začátku studie by dávka a schéma neměly být upravovány během předchozích 6 týdnů před zahájením léčby studovaným lékem
  • >= Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE) stupeň 3 úzkosti
  • Splňuje hraniční skóre >= 10 v dotazníku o zdravotním stavu pacienta (PHQ)-9 nebo hraniční hodnotu >= 15 v 7-položkové stupnici nálady pro generalizovanou úzkostnou poruchu (GAD-7), nebo vybírá pozitivní odpověď „1, 2 nebo 3“ na otázku číslo 9 týkající se potenciálu sebevražedných myšlenek v PHQ-9 (nezávisle na celkovém skóre PHQ-9)
• Pacienti s průjmem >= CTCAE stupně 2
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle echokardiogramu (ECHO)
• Korigovaný QT interval (QTc) > 480 ms na screeningovém elektrokardiogramu (EKG) (s použitím vzorce Fridericia korekce QTc [QTcF])
• Angina pectoris, která vyžaduje použití antianginózních léků
• Komorové arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí
• Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky
• Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor
• Chlopenní onemocnění s dokumentem ohrožení srdeční funkce
• Symptomatická perikarditida
• Infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, dokumentovaný přetrvávajícími zvýšenými srdečními enzymy nebo přetrvávajícími abnormalitami regionální stěny při hodnocení funkce LVEF
• Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
• Dokumentovaná kardiomyopatie
• Pacient má špatně kontrolovaný diabetes mellitus nebo diabetes mellitus vyvolaný steroidy

• Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované doprovodné zdravotní stavy (např. aktivní nebo nekontrolovaná infekce), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu

  * Výrazné symptomatické zhoršení funkce plic; pokud je to klinicky indikováno, měly by být zváženy testy funkce plic včetně měření předpokládaných objemů plic, difuzní kapacity plic pro oxid uhelnatý (DLCO), saturace kyslíkem (O2) v klidu na vzduchu v místnosti, aby se vyloučila pneumonitida nebo plicní infiltráty

• Zhoršení gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci BJM120 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva); pacienti s neřešeným průjmem budou vyloučeni, jak bylo dříve indikováno; pacienti musí být schopni polykat tobolky celé
• Pacienti, kteří byli léčeni jakýmikoli růstovými faktory stimulujícími hematopoetické kolonie (např. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) =< 2 týdny před zahájením studie léku; Léčba erytropoetinem nebo darbepoetinem, pokud byla zahájena alespoň 2 týdny před zařazením, může pokračovat
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukcí Torsades de Pointes a léčbu nelze před zahájením studie ukončit ani přejít na jinou medikaci
• Pacienti, kteří dostávají chronickou léčbu steroidy nebo jiným imunosupresivním činidlem; poznámka: aktuální aplikace (např. vyrážka), inhalační spreje (např. obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární) jsou povoleny; pacientů s dříve léčenými metastázami v mozku, kteří jsou stabilně léčeni nízkými dávkami kortikosteroidů (např. vhodné jsou dexamethason 2 mg/den, prednisolon 10 mg/den) po dobu alespoň 14 dnů před zahájením studijní léčby; premedikace dexamethason pro pemetrexed je povolena
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni léky, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory nebo induktory izoenzymu cytochromu P450, rodina 3, podrodina A (CYP3A), a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie (vezměte prosím na vědomí, že spol. - je povolena léčba slabými a středně silnými inhibitory a induktory CYP3A)
• Rostlinné přípravky/léky včetně, ale bez omezení na ně, třezalka tečkovaná, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, saw palmetto, ženšen; pacienti by měli přestat používat tyto bylinné léky 7 dní před první dávkou studovaného léku
• Pacienti, kteří podstoupili systémovou chemoterapii =< 4 týdny (6 týdnů pro nitrosomočovinu, protilátky nebo mitomycin-C) a před zahájením studie toxicity léku se musí před zahájením studie zotavit na stupeň 1
• Pacienti, kteří dostávali jakákoli kontinuální nebo intermitentní terapeutika s malou molekulou (kromě monoklonálních protilátek) = < 5 účinných poločasů před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie
• Pacienti, kteří podstoupili širokopásmovou radioterapii =< 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci =< 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok =< 2 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové léčby
• Pacienti, kteří v současné době užívají terapeutické dávky sodné soli warfarinu (Coumadin) nebo jakéhokoli jiného antikoagulantu odvozeného od warfarinu

• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce; dvoubariérová antikoncepce musí být během zkoušky používána oběma pohlavími; ženy ve fertilním věku, definované jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. které měly menses kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících), musí mít negativní těhotenský test v séru =< 72 hodin před zahájením léčby

  • Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. přiměřený věku, anamnéza vazomotorických příznaků) nebo šest měsíců spontánní amenorey s hladinami sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 mIU/ml (pouze pro Spojené státy [USA] a estradiol < 20 pg/ml) nebo jste podstoupili oboustranný chirurgický zákrok samotná ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je považována za ženu, která nemůže otěhotnět
  • Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během léčby používat vysoce účinnou antikoncepci po dobu 5 T1/2 (8 dní) po ukončení léčby a dalších 12 týdnů (celkem 3 měsíce po vysazení studovaného léku ); vysoce účinná antikoncepce je definována buď jako:
  • Skutečná abstinence: když je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu; periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
  • Sterilizace: prodělali jste chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny; v případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
  • Sterilizace mužského partnera (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu); pro ženské subjekty ve studii by měl být muž po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta

  • Použití kombinace libovolných dvou z následujících (a + b):

    • a) Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
    • b) Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem
  • Perorální antikoncepce, injekční nebo implantované hormonální metody nejsou povoleny
  • Plodní muži, definovaní jako všichni muži, kteří jsou fyziologicky schopni počít potomstvo, musí během léčby používat kondom po dobu 5 T1/2 (8 dní) po ukončení léčby a dalších 12 týdnů (celkem 3 měsíce po vysazení studovaného léku) a měli by v tomto období nezplodí dítě
• Známá diagnóza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Anamnéza jiné malignity do 3 let, kromě vyléčeného bazaliomu kůže nebo excidovaného karcinomu in situ děložního čípku
• Pacient není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím
• Pacient má akutní virovou hepatitidu nebo v anamnéze chronickou nebo aktivní infekci virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (typicky definovanou zvýšenou AST/ALT [perzistentní nebo intermitentní], hepatitidou s vysokou hladinou deoxyribonukleové kyseliny HBV [DNA] Pozitivní antigen povrchového proteinu viru B [HBsAg] nebo vysoká hladina HCV ribonukleové kyseliny [RNA] (testování není povinné)