PI3K-hemmer BKM120, Carboplatin og Pemetrexed Dinatrium i behandling av pasienter med stadium IV ikke-småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter som har signert et skriftlig informert samtykke
• Pasienter må ha en histologisk eller cytologisk diagnose av avansert, ikke-squamous NSCLC (stadium IV av American Joint Committee on Cancer [AJCC] 7. utgave [red.])
• Pasienter skal ikke tidligere ha fått systemisk kjemoterapi for metastatisk sykdom (tidligere epidermal vekstfaktorreseptor [EGFR], anaplastisk lymfomkinase [ALK], behandling med kinasehemmere er tillatt); tidligere adjuvant eller neoadjuvant terapi for tidlig sykdom er tillatt hvis mottatt >= 12 måneder før studiestart
• Tidligere strålebehandling tillates < 25 % av benmargen; tidligere stråling må være fullført minst 2 uker før dag 1 i syklus 1, og pasientene må ha kommet seg etter de akutte toksiske effektene
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2
• Pasienter må ha minst ett sted for målbar sykdom (per responsevalueringskriterier i solide svulster [RECIST] 1.1)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplater >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hb) > 9 g/dL
• Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin) innenfor normale grenser (bruk av bisfosfonater for kontroll av malign hyperkalsemi er ikke tillatt)
• Magnesium >= nedre normalgrense (LLN)
• Kalium innenfor normale grenser for institusjonen
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) innenfor normalområdet (eller =< 3 x øvre normalgrense [ULN] hvis levermetastaser er tilstede)
• Serumbilirubin innenfor normalområdet (eller =< 1,5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller beregnet eller 24-timers clearance >= 45 ml/min (beregnet kreatininclearance basert på Cockcroft-Gault-formelen)
• Serumfosfor >= LLN
• Serumamylase =< ULN
• Serumlipase =< ULN
• Fastende plasmaglukose =< 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før oppstart av studiebehandling hos kvinner i fertil alder
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 2

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har mottatt tidligere behandling med en P13K-hemmer eller pattedyrmål for rapamycin (mTOR)-rettet hemmer
• Pasienter med kjent overfølsomhet for BKM120 eller overfor dets hjelpestoffer
• Pasienter med anaplastisk lymfomkinase (ALK) omorganisering eller en aktiverende epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) mutasjon som ikke har mottatt og utviklet seg med passende tyrosinkinasehemmerbehandling
• Pasienter med ubehandlede hjernemetastaser er ekskludert; Pasienter med metastaserende svulster i sentralnervesystemet (CNS) kan imidlertid delta i denne studien, hvis pasienten er > 2 uker fra avsluttet behandling (inkl. stråling og/eller kirurgi), er klinisk stabil på tidspunktet for studiestart; stabil kortikosteroidbehandling (f.eks. deksametason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) er tillatt dersom det ble satt i gang minst 14 dager før start av studiebehandling
• Pasienter med akutt eller kronisk lever, nyresykdom eller pankreatitt

• Pasienten har noen av følgende stemningslidelser som bedømt av etterforskeren eller en psykiater, eller som et resultat av pasientens stemningsvurderingsspørreskjema:

  • Medisinsk dokumentert historie med eller aktiv alvorlig depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, schizofreni, en historie med selvmordsforsøk eller tanker, eller drapstanker (umiddelbar risiko for å skade andre) eller pasienter med aktive alvorlige personlighetsforstyrrelser (definert i henhold til Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM]-IV) er ikke kvalifisert; MERK: for pasienter med psykotrope behandlinger som pågår ved baseline, bør dosen og tidsplanen ikke endres innen de siste 6 ukene før start av studiemedikamentet
  • >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 3 angst
  • Oppfyller grenseverdien på >= 10 i pasienthelsespørreskjemaet (PHQ)-9 eller en grenseverdi på >= 15 i stemningsskalaen for generalisert angstlidelse 7-element (GAD-7), eller velger en positiv respons på "1, 2 eller 3" på spørsmål nummer 9 angående potensial for selvmordstanker i PHQ-9 (uavhengig av den totale poengsummen til PHQ-9)
• Pasienter med diaré >= CTCAE grad 2
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % bestemt ved ekkokardiogram (ECHO)
• Korrigert QT-intervall (QTc) > 480 msek på screening-elektrokardiogram (EKG) (ved hjelp av Fridericia-korreksjon QTc [QTcF]-formelen)
• Angina pectoris som krever bruk av anti-anginal medisin
• Ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger
• Supraventrikulære og nodale arytmier som krever pacemaker eller ikke kontrolleres med medisiner
• Ledningsavvik som krever pacemaker
• Klaffesykdom med dokumentkompromittering i hjertefunksjon
• Symptomatisk perikarditt
• Hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, dokumentert ved vedvarende forhøyede hjerteenzymer eller vedvarende regionale veggavvik ved vurdering av LVEF-funksjon
• Historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
• Dokumentert kardiomyopati
• Pasienten har dårlig kontrollert diabetes mellitus eller steroidindusert diabetes mellitus

• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige medisinske tilstander (f.eks. aktiv eller ukontrollert infeksjon) som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen

  * Betydelig symptomatisk forverring av lungefunksjonen; hvis det er klinisk indisert, bør lungefunksjonstester inkludert målinger av forutsagt lungevolum, lungens diffusjonskapasitet for karbonmonoksid (DLCO), oksygen (O2) metning i hvile på romluft vurderes for å utelukke pneumonitt eller lungeinfiltrater

• svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av BJM120 (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon); pasienter med uløst diaré vil bli ekskludert som tidligere indikert; Pasienter må kunne svelge kapsler hele
• Pasienter som har blitt behandlet med noen hematopoietiske kolonistimulerende vekstfaktorer (f.eks. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) =< 2 uker før oppstart av studiemedikamentet; behandling med erytropoietin eller darbepoetin, hvis den initieres minst 2 uker før innmelding, kan fortsettes
• Pasienter som for tiden mottar behandling med medisiner med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes, og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før start av studiemedisin
• Pasienter som får kronisk behandling med steroider eller et annet immunsuppressivt middel; merk: aktuelle applikasjoner (f.eks. utslett), inhalerte sprayer (f.eks. obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulær) er tillatt; pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser, som er på stabil lavdose kortikosteroidbehandling (f. deksametason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) i minst 14 dager før start av studiebehandling er kvalifisert; premedisinering deksametason for pemetrexed er tillatt
• Pasienter som for tiden behandles med legemidler kjent for å være sterke hemmere eller induktorer av isoenzym cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A), og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før oppstart av studiemedikamentet (vær oppmerksom på at co -behandling med svake og moderate hemmere og induktorer av CYP3A er tillatt)
• Urtepreparater/medisiner inkludert men er ikke begrenset til johannesurt, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, sagpalmetto, ginseng; Pasienter bør slutte å bruke disse urtemedisinene 7 dager før første dose av studiemedikamentet
• Pasienter som har mottatt systemisk kjemoterapi =< 4 uker (6 uker for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) og før oppstart av studielegemiddeltoksisitet, må komme seg til en grad 1 før forsøket starter
• Pasienter som har mottatt kontinuerlig eller intermitterende småmolekylær terapi (unntatt monoklonale antistoffer) =< 5 effektive halveringstider før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik terapi
• Pasienter som har mottatt bredfeltstrålebehandling =< 4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon =< 2 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner =< 2 uker før oppstart av studiemedisin eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling
• Pasienter som for tiden tar terapeutiske doser warfarinnatrium (Coumadin) eller andre warfarinderivater av antikoagulant

• Kvinner som er gravide eller ammer eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode; doble barriere-prevensjonsmidler må brukes gjennom forsøket av begge kjønn; kvinner i fertil alder, definert som kjønnsmodne kvinner som ikke har gjennomgått en hysterektomi eller som ikke har vært naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder (dvs. som har hatt mens i løpet av de foregående 12 påfølgende månedene), må ha en negativ serumgraviditetstest =< 72 timer før behandlingsstart

  • Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. alder passende, historie med vasomotoriske symptomer) eller seks måneder med spontan amenoré med serumfollikkelstimulerende hormon (FSH) nivåer > 40 mIU/mL (kun for USA [US]: og østradiol < 20 pg/ml) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering, anses hun som ikke i fertil alder
  • Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke svært effektiv prevensjon under behandling i 5 T1/2 (8 dager) etter avsluttet behandling og i ytterligere 12 uker (totalt 3 måneder etter seponering av studiemedikamenter) ); den svært effektive prevensjonen er definert som enten:
  • Ekte avholdenhet: når dette er i tråd med fagets foretrukne og vanlige livsstil; periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
  • Sterilisering: har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden; ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
  • Mannlig partnersterilisering (med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet); for kvinnelige forsøkspersoner i studien, bør den vasektomiserte hannen være den eneste partneren for den pasienten

  • Bruk av en kombinasjon av to av følgende (a + b):

    • a) Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    • b) Barriereprevensjonsmetoder: kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille
  • Oral prevensjon, injiserte eller implanterte hormonelle metoder er ikke tillatt
  • Fertile menn, definert som alle menn som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke kondom under behandlingen, i 5 T1/2 (8 dager) etter avsluttet behandling og i ytterligere 12 uker (totalt 3 måneder etter seponering av studiemedikamentet) og bør ikke far til barn i denne perioden
• Kjent diagnose av humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon
• Anamnese med annen malignitet innen 3 år, bortsett fra helbredet basalcellekarsinom i huden eller utskåret karsinom in situ i livmorhalsen
• Pasienten er ikke i stand til eller vil ikke følge studieprotokollen eller samarbeide fullt ut med utrederen
• Pasienten har akutt viral hepatitt eller en historie med kronisk eller aktivt hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon, (vanligvis definert ved forhøyet AST/ALT [vedvarende eller intermitterende], høyt HBV deoksyribonukleinsyre [DNA] nivå hepatitt B-virus overflateproteinantigen [HBsAg] positivt, eller høyt HCV-ribonukleinsyre [RNA]-nivå) (testing ikke obligatorisk)