Inibitore della PI3K BKM120, carboplatino e pemetrexed disodico nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV

Criterio di inclusione:

• Pazienti che hanno firmato un consenso informato scritto
• I pazienti devono avere una diagnosi istologica o citologica di NSCLC avanzato non squamoso (stadio IV dell'American Joint Committee on Cancer [AJCC] 7a edizione [ed.])
• I pazienti non devono aver ricevuto una precedente chemioterapia sistemica per la malattia metastatica (è consentita una precedente terapia con recettore del fattore di crescita epidermico [EGFR], chinasi del linfoma anaplastico [ALK], inibitori della chinasi); è consentita una precedente terapia adiuvante o neoadiuvante per la malattia in stadio iniziale se ricevuta >= 12 mesi prima dell'ingresso nello studio
• La precedente radioterapia è consentita su < 25% del midollo osseo; la radioterapia precedente deve essere completata almeno 2 settimane prima del giorno 1 del ciclo 1 e i pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici acuti
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• I pazienti devono avere almeno un sito di malattia misurabile (secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST] 1.1)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Piastrine >= 100 x 10^9/L
• Emoglobina (Hb) > 9 g/dL
• Calcio totale (corretto per l'albumina sierica) entro limiti normali (non è consentito l'uso di bisfosfonati per il controllo dell'ipercalcemia maligna)
• Magnesio >= il limite inferiore della norma (LLN)
• Potassio nei limiti normali per l'istituzione
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) entro il range normale (o =<3 x limite superiore della norma [ULN] se sono presenti metastasi epatiche)
• Bilirubina sierica entro il range normale (o =< 1,5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN o clearance calcolata o nelle 24 ore >= 45 mL/min (clearance della creatinina calcolata in base alla formula di Cockcroft-Gault)
• Fosforo sierico >= LLN
• Amilasi sierica =< ULN
• Lipasi sierica =< ULN
• Glicemia plasmatica a digiuno =< 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio in donne potenzialmente fertili
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 2

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto un trattamento precedente con un inibitore P13K o un inibitore diretto della rapamicina nei mammiferi (mTOR)
• Pazienti con nota ipersensibilità a BKM120 o ai suoi eccipienti
• Pazienti con riarrangiamento della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) o mutazione attivante del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) che non hanno ricevuto e sono progrediti con una terapia appropriata con un inibitore della tirosin-chinasi
• Sono esclusi i pazienti con metastasi cerebrali non trattate; tuttavia, i pazienti con tumori metastatici del sistema nervoso centrale (SNC) possono partecipare a questo studio, se il paziente è > 2 settimane dal completamento della terapia (incl. radiazioni e/o chirurgia), è clinicamente stabile al momento dell'ingresso nello studio; trattamento stabile con corticosteroidi (ad es. desametasone 2 mg/die, prednisolone 10 mg/die) è consentito se iniziato almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Pazienti con fegato acuto o cronico, malattia renale o pancreatite

• Il paziente presenta uno dei seguenti disturbi dell'umore giudicati dallo sperimentatore o da uno psichiatra, o come risultato del questionario di valutazione dell'umore del paziente:

  • Anamnesi clinicamente documentata o episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, anamnesi di tentativo o ideazione suicidaria o ideazione omicida (rischio immediato di nuocere ad altri) o pazienti con grave i disturbi di personalità (definiti secondo il Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali [DSM]-IV) non sono ammissibili; NOTA: per i pazienti con trattamenti psicotropi in corso al basale, la dose e il programma non devono essere modificati nelle 6 settimane precedenti l'inizio del farmaco in studio
  • >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ansia di grado 3
  • Soddisfa il punteggio limite di >= 10 nel Questionario sulla salute del paziente (PHQ)-9 o un limite di >= 15 nella scala dell'umore del disturbo d'ansia generalizzato a 7 voci (GAD-7), rispettivamente, o seleziona un risposta positiva di "1, 2 o 3" alla domanda numero 9 relativa al potenziale di pensieri suicidari nel PHQ-9 (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ-9)
• Pazienti con diarrea >= grado 2 CTCAE
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato dall'ecocardiogramma (ECHO)
• Intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec all'elettrocardiogramma di screening (ECG) (utilizzando la formula di correzione QTc [QTcF] di Fridericia)
• Angina pectoris che richiede l'uso di farmaci anti-anginosi
• Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne
• Aritmie sopraventricolari e linfonodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci
• Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker
• Malattia valvolare con compromissione documentale della funzione cardiaca
• Pericardite sintomatica
• Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, documentato da enzimi cardiaci elevati persistenti o anomalie persistenti della parete regionale alla valutazione della funzione LVEF
• Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
• Cardiomiopatia documentata
• Il paziente ha un diabete mellito scarsamente controllato o un diabete mellito indotto da steroidi

• Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. infezione attiva o incontrollata) che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo

  * Significativo deterioramento sintomatico della funzione polmonare; se clinicamente indicati, devono essere presi in considerazione i test di funzionalità polmonare comprese le misure dei volumi polmonari previsti, la capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO), la saturazione di ossigeno (O2) a riposo nell'aria ambiente per escludere polmonite o infiltrati polmonari

• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di BJM120 (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue); i pazienti con diarrea irrisolta saranno esclusi come precedentemente indicato; i pazienti devono essere in grado di deglutire le capsule intere
• Pazienti che sono stati trattati con qualsiasi fattore di crescita stimolante le colonie ematopoietiche (ad es. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) =< 2 settimane prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio; la terapia con eritropoietina o darbepoetina, se iniziata almeno 2 settimane prima dell'arruolamento, può essere continuata
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco prima di iniziare il farmaco in studio
• Pazienti sottoposti a trattamento cronico con steroidi o altri agenti immunosoppressori; nota: applicazioni topiche (es. eruzione cutanea), spray per via inalatoria (ad es. malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intra-articolare) sono consentiti; pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate, che sono in trattamento stabile con corticosteroidi a basso dosaggio (ad es. desametasone 2 mg/die, prednisolone 10 mg/die) per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio sono ammissibili; è consentita la premedicazione di desametasone per pemetrexed
• Pazienti attualmente trattati con farmaci noti per essere forti inibitori o induttori dell'isoenzima citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A) e il trattamento non può essere interrotto o passato a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio (si prega di notare che co -è consentito il trattamento con inibitori e induttori deboli e moderati del CYP3A)
• Preparati a base di erbe/medicinali inclusi ma non limitati a erba di San Giovanni, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, saw palmetto, ginseng; i pazienti devono interrompere l'uso di questi farmaci a base di erbe 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• I pazienti che hanno ricevuto chemioterapia sistemica =<4 settimane (6 settimane per nitrosourea, anticorpi o mitomicina-C) e prima dell'inizio della tossicità del farmaco in studio devono recuperare a un grado 1 prima di iniziare lo studio
• Pazienti che hanno ricevuto terapie a piccole molecole continue o intermittenti (esclusi gli anticorpi monoclonali) = < 5 emivite efficaci prima di iniziare il farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ad ampio campo = < 4 settimane o radiazioni a campo limitato per palliazione = < 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore = < 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Pazienti che stanno attualmente assumendo dosi terapeutiche di warfarin sodico (Coumadin) o qualsiasi altro anticoagulante derivato dal warfarin

• Donne in gravidanza o che allattano o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite; i contraccettivi a doppia barriera devono essere utilizzati durante la prova da entrambi i sessi; le donne in età fertile, definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (ovvero, che hanno avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi), devono avere un test di gravidanza su siero negativo =< 72 ore prima dell'inizio del trattamento

  • Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o sei mesi di amenorrea spontanea con livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL (solo per gli Stati Uniti [USA]: ed estradiolo < 20 pg/mL) o hanno subito un intervento chirurgico bilaterale ovariectomia da sola, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up è considerata non in età fertile
  • Le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di iniziare una gravidanza, devono utilizzare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento per 5 T1/2 (8 giorni) dopo l'interruzione del trattamento e per ulteriori 12 settimane (3 mesi in totale dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio). ); la contraccezione altamente efficace è definita come:
  • Astinenza vera: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
  • Sterilizzazione: hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa; in caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
  • Sterilizzazione del partner maschile (con opportuna documentazione post vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato); per i soggetti di sesso femminile nello studio, il maschio vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente

  • Uso di una combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi (a + b):

    • a) Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
    • b) Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida
  • La contraccezione orale, i metodi ormonali iniettati o impiantati non sono consentiti
  • I maschi fertili, definiti come tutti i maschi fisiologicamente in grado di concepire la prole, devono utilizzare un preservativo durante il trattamento, per 5 T1/2 (8 giorni) dopo l'interruzione del trattamento e per ulteriori 12 settimane (3 mesi in totale dopo l'interruzione del farmaco in studio) e devono non generare un figlio in questo periodo
• Diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Storia di un altro tumore maligno entro 3 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle curato o del carcinoma asportato in situ della cervice
• - Il paziente non è in grado o non vuole rispettare il protocollo dello studio o collaborare pienamente con lo sperimentatore
• Il paziente ha un'epatite virale acuta o una storia di infezione cronica o attiva da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV), (tipicamente definita da valori elevati di AST/ALT [persistenti o intermittenti], epatite a livello di acido desossiribonucleico [DNA] elevato da HBV Antigene della proteina di superficie del virus B [HBsAg] positivo o livello elevato di acido ribonucleico [RNA] dell'HCV) (test non obbligatorio)