PI3K 抑制剂 BKM120、卡铂和培美曲塞二钠治疗 IV 期非小细胞肺癌患者

纳入标准：

• 已签署书面知情同意书的患者
• 患者必须具有晚期非鳞状 NSCLC 的组织学或细胞学诊断（美国癌症联合委员会 [AJCC] 第 7 版 [ed.] 的 IV 期）
• 患者不应接受过先前的转移性疾病全身化疗（允许先前的表皮生长因子受体 [EGFR]、间变性淋巴瘤激酶 [ALK]、激酶抑制剂治疗）；如果在研究进入前 >= 12 个月接受过早期疾病的先前辅助或新辅助治疗，则允许
• 允许先前的放射治疗< 25% 的骨髓；必须在第 1 周期第 1 天之前至少 2 周完成之前的放疗，并且患者必须已经从急性毒性作用中恢复过来
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2
• 患者必须至少有一处可测量疾病（根据实体瘤反应评估标准 [RECIST] 1.1）
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L
• 血小板 >= 100 x 10^9/L
• 血红蛋白 (Hb) > 9 克/分升
• 总钙（针对血清白蛋白校正）在正常范围内（不允许使用双膦酸盐控制恶性高钙血症）
• 镁 >= 正常下限 (LLN)
• 钾在机构的正常范围内
• 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 在正常范围内（或 =< 3 x 正常上限 [ULN]，如果存在肝转移）
• 血清胆红素在正常范围内（如果存在肝转移，则 =< 1.5 x ULN）
• 血清肌酐 =< 1.5 x ULN 或计算或 24 小时清除率 >= 45 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率）
• 血清磷 >= LLN
• 血清淀粉酶 =< ULN
• 血清脂肪酶 =< ULN
• 空腹血糖 =< 120 mg/dL (6.7 mmol/L)
• 有生育能力的女性在开始研究治疗前 72 小时内血清妊娠试验阴性
• 国际标准化比值 (INR) =< 2

排除标准：

• 先前接受过 P13K 抑制剂或哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 定向抑制剂治疗的患者
• 已知对 BKM120 或其赋形剂过敏的患者
• 具有间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 重排或活化表皮生长因子受体 (EGFR) 突变且未接受适当酪氨酸激酶抑制剂治疗且进展的患者
• 排除未经治疗的脑转移患者；然而，转移性中枢神经系统 (CNS) 肿瘤患者可以参加该试验，前提是患者距离治疗完成（包括 放射和/或手术），在进入研究时临床稳定；稳定的皮质类固醇治疗（例如 如果在研究治疗开始前至少 14 天开始，则允许使用地塞米松 2 毫克/天，泼尼松龙 10 毫克/天）
• 患有急性或慢性肝病、肾病或胰腺炎的患者

• 根据研究者或精神科医生的判断，或作为患者情绪评估问卷的结果，患者患有以下任何一种情绪障碍：

  • 有医学记录的重度抑郁发作史或活动性重度抑郁症、双相情感障碍（I 或 II）、强迫症、精神分裂症、自杀企图或意念或杀人意念（伤害他人的直接风险）或活动性重症患者的病史人格障碍（根据精神障碍诊断和统计手册 [DSM]-IV 定义）不符合条件；注意：对于在基线时正在进行精神药物治疗的患者，剂量和时间表不应在研究药物开始前的前 6 周内修改
  • >= 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 3 级焦虑
  • 分别满足患者健康问卷 (PHQ)-9 中 >= 10 的分界点或广泛性焦虑症 7 项 (GAD-7) 情绪量表中 >= 15 的分界点，或选择对 PHQ-9 中关于潜在自杀念头的问题 9 的正面回答为“1、2 或 3”（独立于 PHQ-9 的总分）
• 腹泻患者 >= CTCAE 2 级
• 超声心动图 (ECHO) 确定的左心室射血分数 (LVEF) < 50%
• 筛查心电图 (ECG) 的校正 QT 间期 (QTc) > 480 毫秒（使用 Fridericia 校正 QTc [QTcF] 公式）
• 需要使用抗心绞痛药物的心绞痛
• 除良性室性早搏外的室性心律失常
• 需要起搏器或药物无法控制的室上性和结性心律失常
• 需要起搏器的传导异常
• 心脏功能受损的瓣膜病
• 症状性心包炎
• 最近 6 个月内发生过心肌梗死，通过评估 LVEF 功能时心肌酶持续升高或持续局部壁异常来证明
• 充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类 III-IV）
• 有记录的心肌病
• 患者患有控制不佳的糖尿病或类固醇诱发的糖尿病

• 其他并发的严重和/或不受控制的伴随医疗条件（例如，活动性或不受控制的感染）可能导致不可接受的安全风险或损害对协议的遵守

  * 肺功能明显症状恶化；如果有临床指征，应考虑进行肺功能测试，包括预测肺容积、肺一氧化碳扩散能力 (DLCO)、静息时室内空气中的氧气 (O2) 饱和度，以排除肺炎或肺浸润

• 可能显着改变 BJM120 吸收的胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病（例如，溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）；如前所述，将排除腹泻未解决的患者；患者必须能够吞服整个胶囊
• 接受过任何造血集落刺激生长因子（例如非格司亭 [G-CSF]、沙格司亭 [GM-CSF]）治疗的患者 =< 开始研究药物前 2 周；促红细胞生成素或达比泊汀治疗，如果在入组前至少 2 周开始，可以继续
• 目前正在接受具有延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速已知风险的药物治疗的患者，并且在开始研究药物之前不能停止治疗或换用不同的药物
• 接受类固醇或其他免疫抑制剂长期治疗的患者；注意：局部应用（例如 皮疹），吸入喷雾剂（例如 阻塞性气道疾病）、眼药水或局部注射（例如 关节内）是允许的；先前接受过治疗的脑转移患者，正在接受稳定的低剂量皮质类固醇治疗（例如 地塞米松 2 毫克/天，泼尼松龙 10 毫克/天）在研究治疗开始前至少 14 天符合条件；培美曲塞的术前给药地塞米松是允许的
• 目前正在接受已知为同工酶细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A (CYP3A) 的强抑制剂或诱导剂的药物治疗的患者，并且在开始研究药物之前不能停止治疗或换用不同的药物（请注意共同-允许使用 CYP3A 的弱和中度抑制剂和诱导剂进行治疗）
• 草药制剂/药物包括但不限于圣约翰草、卡瓦、麻黄（麻黄）、银杏、脱氢表雄酮 [DHEA]、育亨宾、锯棕榈、人参；患者应在研究药物首次给药前 7 天停止使用这些草药
• 接受全身化疗 =< 4 周（亚硝基脲、抗体或丝裂霉素 C 为 6 周）且在开始研究药物毒性之前的患者必须在开始试验前恢复到 1 级
• 在开始研究药物之前接受过任何连续或间歇性小分子治疗（不包括单克隆抗体）=< 5 个有效半衰期或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者
• 在开始研究药物之前接受宽视野放射治疗 =< 4 周或有限视野放射治疗 =< 2 周或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者
• 在开始研究药物之前接受过大手术 =< 2 周或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者
• 目前正在服用治疗剂量的华法林钠（Coumadin）或任何其他华法林衍生物抗凝剂的患者

• 未采用有效节育方法的孕妇或哺乳期妇女或具有生育潜力的成年人；双重屏障避孕药具必须经过两性试用；有生育能力的女性，定义为未进行子宫切除术或至少连续 12 个月未自然绝经的性成熟女性（即，在过去连续 12 个月中的任何时间有月经），必须血清妊娠试验阴性 =< 开始治疗前 72 小时

  • 如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄合适，有血管舒缩症状史）或自发性闭经 6 个月且血清促卵泡激素 (FSH) 水平 > 40 mIU/mL（仅适用于美国 [US]：雌二醇 < 20 pg/mL）或双侧手术单独进行卵巢切除术，只有当女性的生殖状态通过后续激素水平评估得到确认时，才认为她不具有生育潜力
  • 有生育能力的女性，定义为生理上能够怀孕的所有女性，在治疗期间必须在停止治疗后的 5 T1/2（8 天）内和额外的 12 周（研究药物停药后总共 3 个月）内使用高效避孕措施);高效避孕被定义为：
  • 真正的禁欲：当这符合受试者喜欢的和通常的生活方式时；周期性禁欲（例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
  • 绝育：至少六周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术；在单独进行卵巢切除术的情况下，仅当通过后续激素水平评估确认女性的生育状况时
  • 男性伴侣绝育（有适当的输精管结扎术后文件证明射精中没有精子）；对于研究中的女性受试者，输精管切除术的男性应该是该患者的唯一伴侣

  • 使用以下任意两项 (a + b) 的组合：

    • a) 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
    • b) 避孕的屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂
  • 不允许口服避孕药、注射或植入荷尔蒙方法
  • 可育男性，定义为生理上能够怀孕后代的所有男性，必须在治疗期间使用避孕套，在停止治疗后使用 5 T1/2（8 天），并再使用 12 周（研究药物停药后总共 3 个月），并且应该在此期间没有孩子的父亲
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的已知诊断
• 3 年内有其他恶性肿瘤病史，已治愈的皮肤基底细胞癌或切除的宫颈原位癌除外
• 患者不能或不愿遵守研究方案或与研究者充分合作
• 患者患有急性病毒性肝炎或有慢性或活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染病史，（通常定义为 AST/ALT 升高 [持续或间歇性]、高 HBV 脱氧核糖核酸 [DNA] 水平肝炎B 病毒表面蛋白抗原 [HBsAg] 阳性，或 HCV 核糖核酸 [RNA] 水平高）（非强制性检测）