PI3K-hämmare BKM120, Carboplatin och Pemetrexed Dinatrium vid behandling av patienter med icke-småcellig lungcancer i steg IV

Inklusionskriterier:

• Patienter som har skrivit under ett skriftligt informerat samtycke
• Patienter måste ha en histologisk eller cytologisk diagnos av avancerad, icke skivepitelcancer NSCLC (stadium IV av American Joint Committee on Cancer [AJCC] 7:e upplagan [red.])
• Patienter bör inte tidigare ha fått systemisk kemoterapi för metastaserande sjukdom (tidigare epidermal tillväxtfaktorreceptor [EGFR], anaplastiskt lymfomkinas [ALK], behandling med kinashämmare är tillåten); tidigare adjuvant eller neoadjuvant terapi för sjukdom i tidigt stadium är tillåten om den mottagits >= 12 månader före studiestart
• Tidigare strålbehandling tillåts till < 25 % av benmärgen; tidigare strålning måste vara avslutad minst 2 veckor före dag 1 i cykel 1, och patienterna måste ha återhämtat sig från de akuta toxiska effekterna
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2
• Patienter måste ha minst ett ställe för mätbar sjukdom (per responsevalueringskriterier i solida tumörer [RECIST] 1.1)
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplättar >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hb) > 9 g/dL
• Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin) inom normala gränser (bisfosfonater för kontroll av malign hyperkalcemi är inte tillåten)
• Magnesium >= den nedre normalgränsen (LLN)
• Kalium inom normala gränser för institutionen
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) inom normalområdet (eller =< 3 x övre normalgränsen [ULN] om levermetastaser finns)
• Serumbilirubin inom normalområdet (eller =< 1,5 x ULN om levermetastaser finns)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller beräknat eller 24-timmarsclearance >= 45 ml/min (beräknat kreatininclearance baserat på Cockcroft-Gaults formel)
• Serumfosfor >= LLN
• Serumamylas =< ULN
• Serumlipas =< ULN
• Fastande plasmaglukos =< 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar innan studiebehandling påbörjas på kvinnor i fertil ålder
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 2

Exklusions kriterier:

• Patienter som tidigare har fått behandling med en P13K-hämmare eller däggdjursmål av rapamycin (mTOR)-riktad hämmare
• Patienter med känd överkänslighet mot BKM120 eller dess hjälpämnen
• Patienter med anaplastiskt lymfomkinas (ALK) omarrangemang eller en aktiverande epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) mutation som inte har fått och utvecklats med lämplig behandling med tyrosinkinashämmare
• Patienter med obehandlade hjärnmetastaser exkluderas; dock kan patienter med metastaserande tumörer i centrala nervsystemet (CNS) delta i denna prövning, om patienten är > 2 veckor efter avslutad behandling (inkl. strålning och/eller kirurgi), är kliniskt stabil vid tidpunkten för studiestart; stabil kortikosteroidbehandling (t.ex. dexametason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) är tillåtet om det initierades minst 14 dagar före start av studiebehandling
• Patienter med akut eller kronisk lever, njursjukdom eller pankreatit

• Patienten har någon av följande humörstörningar enligt bedömningen av utredaren eller en psykiater, eller som ett resultat av patientens humörbedömningsfrågeformulär:

  • Medicinskt dokumenterad historia av eller aktiv egentlig depression, bipolär sjukdom (I eller II), tvångssyndrom, schizofreni, en historia av självmordsförsök eller självmordstankar, eller mordtankar (omedelbar risk att skada andra) eller patienter med aktiv svår personlighetsstörningar (definierade enligt Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM]-IV) är inte kvalificerade; OBS: för patienter med psykotropa behandlingar som pågår vid baslinjen, bör dosen och schemat inte ändras inom de senaste 6 veckorna före start av studieläkemedlet
  • >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 3 ångest
  • Uppfyller cut-off-poängen på >= 10 i Patient Health Questionnaire (PHQ)-9 eller en cut-off på >= 15 i humörskalan Generalized Anxiety Disorder 7-item (GAD-7), eller väljer en positivt svar på "1, 2 eller 3" på fråga nummer 9 angående potential för självmordstankar i PHQ-9 (oberoende av totalpoängen för PHQ-9)
• Patienter med diarré >= CTCAE grad 2
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt med ekokardiogram (ECHO)
• Korrigerat QT-intervall (QTc) > 480 ms på screening-elektrokardiogram (EKG) (med hjälp av Fridericia-korrigerings-QTc [QTcF]-formeln)
• Angina pectoris som kräver användning av anti-anginal medicin
• Ventrikulära arytmier förutom benigna prematura kammarkontraktioner
• Supraventrikulära och nodala arytmier som kräver pacemaker eller inte kontrolleras med medicin
• Överledningsstörning som kräver pacemaker
• Valvulär sjukdom med dokumentkompromettering av hjärtfunktionen
• Symtomatisk perikardit
• Hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, dokumenterad av ihållande förhöjda hjärtenzymer eller ihållande regionala väggavvikelser vid bedömning av LVEF-funktion
• Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV)
• Dokumenterad kardiomyopati
• Patienten har dåligt kontrollerad diabetes mellitus eller steroidinducerad diabetes mellitus

• Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade samtidiga medicinska tillstånd (t.ex. aktiv eller okontrollerad infektion) som kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet

  * Signifikant symtomatisk försämring av lungfunktionen; om det är kliniskt indicerat, bör lungfunktionstester inklusive mätningar av förutsagda lungvolymer, lungans diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO), syrgasmättnad (O2) i vila på rumsluft övervägas för att utesluta pneumonit eller lunginfiltrat

• Försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av BJM120 (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion); patienter med olöst diarré kommer att uteslutas som tidigare indikerat; patienter måste kunna svälja kapslar hela
• Patienter som har behandlats med någon hematopoetisk kolonistimulerande tillväxtfaktor (t.ex. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) =< 2 veckor före start av studieläkemedlet; behandling med erytropoietin eller darbepoetin, om den påbörjas minst 2 veckor före inskrivningen, kan fortsätta
• Patienter som för närvarande får behandling med medicin med en känd risk att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes och behandlingen kan varken avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedlet påbörjas
• Patienter som får kronisk behandling med steroider eller annat immunsuppressivt medel; Obs: aktuella tillämpningar (t.ex. utslag), inhalerade sprayer (t.ex. obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulära) är tillåtna; patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser som står på stabil lågdosbehandling med kortikosteroider (t. dexametason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) i minst 14 dagar före start av studiebehandling är berättigade; premedicinering dexametason för pemetrexed är tillåtet
• Patienter som för närvarande behandlas med läkemedel som är kända för att vara starka hämmare eller inducerare av isoenzym cytokrom P450, familj 3, underfamilj A (CYP3A), och behandlingen inte kan avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedlet påbörjas (observera att co -behandling med svaga och måttliga hämmare och inducerare av CYP3A är tillåten)
• Örtpreparat/läkemedel inklusive men är inte begränsade till johannesört, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, sågpalmetto, ginseng; Patienter bör sluta använda dessa växtbaserade läkemedel 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet
• Patienter som har fått systemisk kemoterapi =< 4 veckor (6 veckor för nitrosourea, antikroppar eller mitomycin-C) och innan studieläkemedelstoxicitet påbörjas måste återhämta sig till en grad 1 innan prövningen påbörjas
• Patienter som har fått någon kontinuerlig eller intermittent behandling med små molekyler (exklusive monoklonala antikroppar) =< 5 effektiva halveringstider innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
• Patienter som har fått bredfältsstrålning =< 4 veckor eller begränsad fältstrålning för palliation =< 2 veckor före påbörjad studieläkemedel eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
• Patienter som har genomgått en större operation =< 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
• Patienter som för närvarande tar terapeutiska doser av warfarinnatrium (Coumadin) eller någon annan antikoagulant av warfarinderivat

• Kvinnor som är gravida eller ammar eller vuxna med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod; preventivmedel med dubbla barriärer måste användas under prövningen av båda könen; kvinnor i fertil ålder, definierade som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi eller som inte har varit naturligt postmenopausala under minst 12 månader i följd (d.v.s. som har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd), måste ha ett negativt serumgraviditetstest =< 72 timmar innan behandlingen påbörjas

  • Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller sex månader av spontan amenorré med serumfollikelstimulerande hormon (FSH) nivåer > 40 mIU/mL (endast för USA [USA]: och östradiol < 20 pg/ml) eller har genomgått kirurgiskt bilateralt enbart ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande hormonnivåbedömning anses hon inte vara i fertil ålder
  • Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, måste använda högeffektiva preventivmedel under behandlingen i 5 T1/2 (8 dagar) efter avslutad behandling och i ytterligare 12 veckor (totalt 3 månader efter utsättning av studieläkemedlet ); det mycket effektiva preventivmedlet definieras som antingen:
  • Sann abstinens: när detta är i linje med ämnets föredragna och vanliga livsstil; periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
  • Sterilisering: har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering för minst sex veckor sedan; vid enbart ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
  • Sterilisering av manlig partner (med lämplig dokumentation efter vasektomi av frånvaron av spermier i ejakulatet); för kvinnliga försökspersoner i studien bör den vasektomerade mannen vara den enda partnern för den patienten

  • Användning av en kombination av två av följande (a + b):

    • a) Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    • b) Barriärmetoder för preventivmedel: kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium
  • Orala preventivmedel, injicerade eller implanterade hormonella metoder är inte tillåtna
  • Fertila män, definierade som alla hanar som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, måste använda kondom under behandlingen, i 5 T1/2 (8 dagar) efter avslutad behandling och i ytterligare 12 veckor (totalt 3 månader efter att studieläkemedlet avbrutits) och bör inte få barn under denna period
• Känd diagnos av infektion med humant immunbristvirus (HIV).
• Historik av annan malignitet inom 3 år, förutom botat basalcellscancer i huden eller utskuret karcinom in situ i livmoderhalsen
• Patienten är oförmögen eller ovillig att följa studieprotokollet eller samarbeta fullt ut med utredaren
• Patienten har akut viral hepatit eller en historia av kronisk eller aktiv hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion, (typiskt definierad av förhöjd AST/ALT [ihållande eller intermittent], hög HBV deoxiribonukleinsyra [DNA] nivå hepatit B-virus ytproteinantigen [HBsAg] positiv eller hög HCV ribonukleinsyra [RNA] nivå) (testning inte obligatorisk)