Une étude ouverte portant sur des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique positif pour les récepteurs aux œstrogènes et traitées par l'évérolimus (RAD001) avec exémestane, avec analyse exploratoire des marqueurs épigénétiques (4EVERUK)

Critère d'intégration:

• Confirmation histologique ou cytologique d'un cancer du sein négatif pour les récepteurs des œstrogènes positifs (ER+) et/ou les récepteurs de la progestérone (PgR+), et négatif pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2).
• Disponibilité des tissus tumoraux d'archives (le bloc de tissu ou les lames seront envoyés au laboratoire central pour analyse).

• Femmes ménopausées. L'investigateur doit confirmer le statut postménopausique. Le statut post-ménopausique est défini soit par :

  • Âge ≥ 55 ans et un an ou plus d'aménorrhée
  • Âge < 55 ans et un an ou plus d'aménorrhée et niveaux post-ménopausiques de FSH et de LH selon les normes institutionnelles locales
  • Hystérectomie antérieure et taux postménopausique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et d'hormone lutéinisante (LH) conformément aux normes institutionnelles locales Ménopause chirurgicale avec ovariectomie bilatérale

• Progression de la maladie après un traitement antérieur par AINS, définie comme suit :

  • Récidive pendant ou après la fin d'un traitement adjuvant comprenant du létrozole ou de l'anastrozole, ou
  • Progression pendant ou après la fin du traitement par le létrozole ou l'anastrozole pour le cancer du sein localement avancé ou métastatique

Remarque : les inhibiteurs non stéroïdiens de l'aromatase (c.-à-d. létrozole ou anastrozole) n'ont pas à être le dernier traitement avant l'inscription. Autre traitement anticancéreux antérieur, par ex. le tamoxifène, le fulvestrant, l'exémestane sont également autorisés. Les patients doivent avoir récupéré au grade 1 ou mieux de tout événement indésirable (à l'exception de l'alopécie) lié à un traitement antérieur avant l'inscription.

- Preuve radiologique de récidive ou de progression lors du dernier traitement systémique avant l'inscription.

Les patients doivent avoir :

• Au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision ou

• Lésions osseuses : lytiques ou mixtes (lytique + sclérotique) en l'absence de maladie mesurable

  - Fonction adéquate de la moelle osseuse et de la coagulation, comme le montrent :

• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 109/L
• Plaquettes ≥ 100 ×109/L
• Hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL

• Rapport international normalisé (INR) ≤ 2 .

  - Fonction hépatique adéquate démontrée par :

• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) sériques ≤ 2,5 LSN (ou ≤ 5 si des métastases hépatiques sont présentes)

• Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × LSN (≤ 3 × LSN pour les patients connus pour avoir le syndrome de Gilbert)

  - Fonction rénale adéquate démontrée par :

• Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN

  • Cholestérol sérique à jeun ≤ 300 mg/dl ou 7,75 mmol/L et triglycérides à jeun ≤ 2,5 × LSN. En cas de dépassement de l'un ou des deux seuils, le patient ne peut être inclus qu'après le début du traitement par statine et lorsque les valeurs mentionnées ci-dessus ont été atteintes.
  • Statut de performance de PS de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
  • Consentement éclairé écrit obtenu avant toute procédure de dépistage et conformément aux directives locales.

Critère d'exclusion:

• Patients surexprimant HER2 par des tests de laboratoire locaux (coloration IHC 3+ ou hybridation in situ positive).
• Femmes pré-ménopausées, enceintes, allaitantes.
• Hypersensibilité connue à la cible mammilienne des inhibiteurs de la rapamycine (mTOR), par ex. sirolimus (rapamycine) ou à leurs excipients.
• Hypersensibilité connue à l'exémestane, à la substance active ou à l'un des excipients.
• Patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose.
• Radiothérapie dans les quatre semaines précédant l'inscription sauf en cas de radiothérapie localisée à visée antalgique ou pour des lésions lytiques à risque de fracture qui peut alors être complétée dans les deux semaines précédant l'inscription. Les patients doivent avoir récupéré des toxicités de la radiothérapie avant l'inscription.
• Reçoit actuellement un traitement hormonal substitutif, sauf en cas d'interruption avant l'inscription.
• Patients recevant des agents immunosuppresseurs concomitants ou une utilisation chronique de corticostéroïdes, au moment de l'entrée dans l'étude, sauf dans les cas décrits ci-dessous :

Traitement corticostéroïde systémique prolongé pendant l'étude, sauf pour les applications topiques (par ex. éruption cutanée), sprays inhalés (par ex. obstructives des voies respiratoires), des gouttes ophtalmiques ou des injections locales (par ex. intra-articulaire) ne doit pas être administré. Cependant:

• courte durée (
• de faibles doses de corticostéroïdes pour le traitement des métastases cérébrales sont autorisées
• Les patients présentant des métastases viscérales symptomatiques (par ex. dyspnée significative liée à une carcinose pulmonaire lymphangitique et à des métastases pulmonaires ou à des métastases hépatiques symptomatiques cliniquement significatives)
• Cerveau symptomatique ou autres métastases du système nerveux central (SNC).
• Diathèse hémorragique active ou sous médication orale anti-vitamine K (à l'exception de la warfarine à faible dose, de l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) et de l'acide acétylsalicylique ou équivalent, tant que l'INR est de 2,0)

• Toute condition médicale grave et/ou incontrôlée telle que :

  • Angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant l'inscription, arythmie cardiaque grave non contrôlée
  • Diabète non contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun > 1,5 × LSN
  • Troubles infectieux actifs aigus et chroniques (à l'exception des patients positifs pour l'hépatite B et l'hépatite C) et maladies médicales non malignes qui ne sont pas contrôlées ou dont le contrôle peut être compromis par les complications de cette thérapie à l'étude
  • Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption)
  • Détérioration symptomatique significative de la fonction pulmonaire. Si cliniquement indiqué, des tests de la fonction pulmonaire comprenant des mesures des volumes pulmonaires prévus, de la DLco, de la saturation en O2 au repos à l'air ambiant doivent être envisagés pour exclure une maladie pulmonaire restrictive, une pneumonite ou des infiltrats pulmonaires.
• - Patients traités avec des médicaments reconnus comme étant de puissants inhibiteurs ou inducteurs de l'isoenzyme CYP3A (rifabutine, rifampicine, clarithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, télithromycine) dans les 5 derniers jours précédant l'inscription
• Antécédents de non-observance des régimes médicaux
• Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole
• Une autre tumeur maligne dans les 5 ans précédant la randomisation, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus, de l'utérus, d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde ou d'un cancer de la peau non mélanomateux correctement traité