En öppen studie av postmenopausala kvinnor med östrogenreceptorpositiv lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer behandlad med Everolimus (RAD001) med exemestan, med explorativ epigenetisk marköranalys (4EVERUK)

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekräftelse av östrogenreceptorpositiv (ER+) och/eller progesteronreceptorpositiv (PgR+), human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2) negativ bröstcancer.
• Tillgänglighet av arkivtumörvävnad (vävnadsblocket eller objektglasen kommer att skickas till det centrala laboratoriet för analys).

• Postmenopausala kvinnor. Utredaren måste bekräfta postmenopausal status. Postmenopausal status definieras antingen av:

  • Ålder ≥ 55 år och ett år eller mer av amenorré
  • Ålder < 55 år och ett år eller mer av amenorré och postmenopausala nivåer av FSH och LH enligt lokala institutionella standarder
  • Tidigare hysterektomi och har postmenopausala nivåer av follikelstimulerande hormon (FSH) och luteiniserande hormon (LH) enligt lokala institutionella standarder Kirurgisk klimakteriet med bilateral ooforektomi

• Sjukdomsprogression efter tidigare behandling med NSAI, definierad som:

  • Återfall under eller efter avslutad adjuvansbehandling inklusive letrozol eller anastrozol, eller
  • Progression under eller efter avslutad behandling med letrozol eller anastrozol för lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer

Obs: Icke-steroida aromatashämmare (dvs. letrozol eller anastrozol) behöver inte vara den sista behandlingen före inskrivningen. Annan tidigare anticancerterapi, t.ex. tamoxifen, fulvestrant, exemestan är också tillåtna. Patienterna måste ha återhämtat sig till grad 1 eller bättre från alla biverkningar (förutom alopeci) relaterade till tidigare behandling före inskrivningen.

- Radiologiska tecken på återfall eller progression vid den senaste systemiska behandlingen före inskrivningen.

Patienterna måste ha:

• Minst en lesion som kan mätas exakt eller

• Benskador: lytiska eller blandade (lytiska + sklerotiska) i frånvaro av mätbar sjukdom

  - Tillräcklig benmärgs- och koagulationsfunktion som visas av:

• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 109/L
• Blodplättar ≥ 100 × 109/L
• Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL

• International Normalized Ratio (INR) ≤ 2 .

  - Tillräcklig leverfunktion som visas av:

• Serumaspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 ULN (eller ≤ 5 om levermetastaser finns)

• Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN för patienter som är kända för att ha Gilberts syndrom)

  - Tillräcklig njurfunktion som visas av:

• Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN

  • Fastande serumkolesterol ≤ 300 mg/dl eller 7,75 mmol/L och fastande triglycerider ≤ 2,5 × ULN. Om en eller båda av dessa tröskelvärden överskrids, kan patienten inkluderas först efter påbörjad statinbehandling och när ovan nämnda värden har uppnåtts
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus för PS
  • Skriftligt informerat samtycke erhållits före varje screeningförfarande och enligt lokala riktlinjer.

Exklusions kriterier:

• HER2-överuttryckande patienter genom lokal laboratorietestning (IHC 3+-färgning eller in situ hybridisering positiv).
• Pre-menopausala, gravida, ammande kvinnor.
• Känd överkänslighet mot mammilian target av Rapamycin (mTOR)-hämmare, t.ex. sirolimus (rapamycin) eller deras hjälpämnen.
• Känd överkänslighet mot exemestan, mot den aktiva substansen eller mot något av hjälpämnena.
• Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.
• Strålbehandling inom fyra veckor före inskrivningen utom vid lokaliserad strålbehandling i smärtstillande syfte eller för lytiska lesioner med risk för fraktur som sedan kan avslutas inom två veckor före inskrivningen. Patienter måste ha återhämtat sig från strålbehandlingstoxicitet före inskrivningen.
• Får för närvarande hormonbehandling, såvida den inte avbröts före inskrivningen.
• Patienter som samtidigt får immunsuppressiva medel eller kroniska kortikosteroider använder vid tidpunkten för studiestart utom i de fall som beskrivs nedan:

Långvarig systemisk kortikosteroidbehandling under studien, med undantag för topikala appliceringar (t.ex. utslag), inhalerade sprayer (t.ex. obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulär) bör inte ges. I alla fall:

• kort varaktighet (
• låga doser kortikosteroider för behandling av hjärnmetastaser är tillåtna
• Patienter med symtomatisk visceral metastasering (t. betydande dyspné relaterad till pulmonell lymfangitisk karcinomatos och lungmetastaser eller kliniskt betydelsefulla symtomatiska levermetastaser)
• Symtomatiska metastaser i hjärnan eller andra centrala nervsystemet (CNS).
• Aktiv, blödande diates, eller på oral anti-vitamin K-medicin (förutom lågdos warfarin, lågmolekylärt heparin (LMWH) och acetylsalicylsyra eller motsvarande, så länge som INR är 2,0)

• Alla allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som:

  • Instabil angina pectoris, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt ≤ 6 månader före inskrivning, allvarlig okontrollerad hjärtarytmi
  • Okontrollerad diabetes definierad av fastande serumglukos > 1,5 × ULN
  • Akuta och kroniska, aktiva infektionssjukdomar (förutom Hep B- och Hep C-positiva patienter) och icke-maligna medicinska sjukdomar som är okontrollerade eller vars kontroll kan äventyras av komplikationerna av denna studieterapi
  • Nedsatt mag-tarmfunktion eller gastrointestinal sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av studieläkemedel (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom)
  • Signifikant symtomatisk försämring av lungfunktionen. Om det är kliniskt indicerat bör lungfunktionstester inklusive mätningar av förutsagda lungvolymer, DLco, O2-mättnad i vila på rumsluft övervägas för att utesluta restriktiv lungsjukdom, pneumonit eller lunginfiltrat.
• Patienter som behandlas med läkemedel som erkänts som starka hämmare eller inducerare av isoenzymet CYP3A (rifabutin, rifampicin, klaritromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, telitromycin) inom de senaste 5 dagarna före inskrivning
• Historik av bristande efterlevnad av medicinska regimer
• Patienter som inte vill eller kan följa protokollet
• Ytterligare en malignitet inom 5 år före randomisering, med undantag för adekvat behandlad in-situ karcinom i livmoderhalsen, livmodercancer, basal- eller skivepitelcancer eller icke-melanomatös hudcancer