雌激素受体阳性局部晚期或转移性乳腺癌绝经后妇女接受依维莫司 (RAD001) 和依西美坦治疗的开放标签研究，以及探索性表观遗传标记分析 (4EVERUK)

纳入标准：

• 雌激素受体阳性 (ER+) 和/或孕激素受体阳性 (PgR+)、人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性乳腺癌的组织学或细胞学确认。
• 存档肿瘤组织的可用性（组织块或切片将被送到中心实验室进行分析）。

• 绝经后妇女。 研究者必须确认绝经后状态。 绝经后状态定义为：

  • 年龄 ≥ 55 岁且闭经一年或更长时间
  • 年龄 < 55 岁且闭经一年或更长时间，FSH 和 LH 的绝经后水平符合当地机构标准
  • 既往子宫切除术且卵泡刺激素 (FSH) 和黄体生成素 (LH) 达到当地机构标准的绝经后水平 双侧卵巢切除术手术绝经

• 先前使用 NSAI 治疗后的疾病进展，定义为：

  • 在包括来曲唑或阿那曲唑在内的辅助治疗期间或完成后复发，或
  • 局部晚期或转移性乳腺癌来曲唑或阿那曲唑治疗期间或完成后出现进展

注意：非甾体芳香化酶抑制剂（即 来曲唑或阿那曲唑）不一定是入组前的最后一次治疗。 其他先前的抗癌治疗，例如 也允许使用他莫昔芬、氟维司群、依西美坦。 患者必须已从入组前与先前治疗相关的任何不良事件（脱发除外）恢复到 1 级或更好。

-入组前最后一次全身治疗复发或进展的放射学证据。

患者必须具备：

• 至少一处可以准确测量的病灶或

• 骨病变：在没有可测量疾病的情况下溶解或混合（溶解 + 硬化）

  - 足够的骨髓和凝血功能，如下所示：

• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 109/L
• 血小板≥100×109/L
• 血红蛋白 (Hb) ≥ 9.0 g/dL

• 国际标准化比值 (INR) ≤ 2。

  - 足够的肝功能，如下所示：

• 血清天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 ULN（如果存在肝转移，则≤ 5）

• 总血清胆红素≤ 1.5 × ULN（对于已知患有吉尔伯特综合征的患者，≤ 3 × ULN）

  - 足够的肾功能，如下所示：

• 血清肌酐≤ 1.5 × ULN

  • 空腹血清胆固醇 ≤ 300 mg/dl 或 7.75 mmol/L 且空腹甘油三酯 ≤ 2.5 × ULN。 如果超过其中一个或两个阈值，则只能在开始他汀类药物治疗并达到上述值时才将患者包括在内
  • 东部肿瘤合作组 (ECOG) 的 PS 表现状态
  • 在任何筛选程序之前根据当地指南获得书面知情同意书。

排除标准：

• 通过当地实验室检测（IHC 3+ 染色或原位杂交阳性）的 HER2 过表达患者。
• 绝经前、孕妇、哺乳期妇女。
• 已知对雷帕霉素 (mTOR) 抑制剂的哺乳动物靶标过敏，例如 西罗莫司（雷帕霉素）或其赋形剂。
• 已知对依西美坦、活性物质或任何赋形剂过敏。
• 患有半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖半乳糖吸收不良等罕见遗传问题的患者。
• 入组前 4 周内进行放疗，但出于镇痛目的或对有骨折风险的溶解性病变进行局部放疗的情况除外，该放疗可在入组前 2 周内完成。 患者必须在入组前从放疗毒性中恢复过来。
• 目前正在接受激素替代疗法，除非在入组前停止。
• 接受伴随免疫抑制剂或慢性皮质类固醇使用的患者，在进入研究时使用，但下列情况除外：

研究期间延长的全身皮质类固醇治疗，局部应用除外（例如 皮疹），吸入喷雾剂（例如 阻塞性气道疾病）、眼药水或局部注射（例如 关节内）不应给予。 然而：

• 持续时间短（
• 允许使用低剂量皮质类固醇治疗脑转移
• 有症状的内脏转移患者（如 与肺淋巴管癌病和肺转移或有临床意义的症状性肝转移相关的显着呼吸困难）
• 有症状的脑部或其他中枢神经系统 (CNS) 转移。
• 活跃、出血素质或正在服用口服抗维生素 K 药物（低剂量华法林、低分子肝素 (LMWH) 和乙酰水杨酸或等效药物除外，只要 INR 为 2.0）

• 任何严重和/或不受控制的医疗状况，例如：

  • 不稳定型心绞痛、有症状的充血性心力衰竭、入组前 ≤6 个月的心肌梗死、严重的不受控制的心律失常
  • 未控制的糖尿病定义为空腹血糖 > 1.5 × ULN
  • 急性和慢性活动性感染性疾病（乙肝和丙肝阳性患者除外）以及无法控制或可能因本研究治疗的并发症而影响其控制的非恶性内科疾病
  • 胃肠道功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变研究药物的吸收（例如，溃疡病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征）
  • 肺功能明显症状恶化。 如果有临床指征，应考虑进行肺功能测试，包括预测肺容积、DLco、室内空气静息时的 O2 饱和度，以排除限制性肺病、肺炎或肺浸润。
• 在入组前的最后 5 天内接受 CYP3A 同工酶强抑制剂或诱导剂（利福布汀、利福平、克拉霉素、酮康唑、伊曲康唑、伏立康​​唑、利托那韦、泰利霉素）治疗的患者
• 不遵守医疗方案的历史
• 不愿或不能遵守方案的患者
• 随机分组前 5 年内患有另一种恶性肿瘤，但经充分治疗的宫颈原位癌、子宫癌、基底细胞癌或鳞状细胞癌或非黑色素瘤性皮肤癌除外