Eine Open-Label-Studie an postmenopausalen Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die mit Everolimus (RAD001) mit Exemestan behandelt wurden, mit explorativer epigenetischer Markeranalyse (4EVERUK)

Einschlusskriterien:

• Histologische oder zytologische Bestätigung von Östrogenrezeptor-positivem (ER+) und/oder Progesteronrezeptor-positivem (PgR+), humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) negativem Brustkrebs.
• Verfügbarkeit von archiviertem Tumorgewebe (der Gewebeblock oder die Objektträger werden zur Analyse an das Zentrallabor gesendet).

• Frauen nach der Menopause. Der Prüfarzt muss den postmenopausalen Status bestätigen. Der postmenopausale Status wird entweder definiert durch:

  • Alter ≥ 55 Jahre und mindestens ein Jahr Amenorrhoe
  • Alter < 55 Jahre und mindestens ein Jahr Amenorrhoe und postmenopausale FSH- und LH-Werte gemäß lokalen institutionellen Standards
  • Vorherige Hysterektomie und postmenopausale Werte des follikelstimulierenden Hormons (FSH) und des luteinisierenden Hormons (LH) gemäß den lokalen institutionellen Standards. Chirurgische Menopause mit bilateraler Oophorektomie

• Krankheitsprogression nach vorheriger Therapie mit NSAI, definiert als:

  • Wiederauftreten während oder nach Abschluss einer adjuvanten Behandlung, einschließlich Letrozol oder Anastrozol, oder
  • Fortschreiten während oder nach Abschluss einer Behandlung mit Letrozol oder Anastrozol bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs

Hinweis: Nichtsteroidale Aromatasehemmer (d.h. Letrozol oder Anastrozol) müssen nicht die letzte Behandlung vor der Aufnahme sein. Andere vorherige Krebstherapie, z. Tamoxifen, Fulvestrant, Exemestan sind ebenfalls erlaubt. Die Patienten müssen sich bis Grad 1 oder besser von allen unerwünschten Ereignissen (außer Alopezie) im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie vor der Aufnahme erholt haben.

- Radiologischer Nachweis eines Wiederauftretens oder Fortschreitens der letzten systemischen Therapie vor der Einschreibung.

Patienten müssen haben:

• Mindestens eine Läsion, die genau gemessen werden kann oder

• Knochenläsionen: lytisch oder gemischt (lytisch + sklerotisch) in Abwesenheit einer messbaren Erkrankung

  - Angemessene Knochenmark- und Gerinnungsfunktion, wie gezeigt durch:

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 · 109/l
• Blutplättchen ≥ 100 × 109/l
• Hämoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl

• International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 2 .

  - Angemessene Leberfunktion, wie gezeigt durch:

• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) im Serum ≤ 2,5 ULN (oder ≤ 5, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)

• Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom)

  - Angemessene Nierenfunktion, wie gezeigt durch:

• Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN

  • Nüchtern-Serumcholesterin ≤ 300 mg/dl oder 7,75 mmol/l und Nüchtern-Triglyceride ≤ 2,5 × ULN. Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient erst nach Beginn der Statintherapie und wenn die oben genannten Werte erreicht wurden, aufgenommen werden
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von PS
  • Schriftliche Einverständniserklärung vor jedem Screening-Verfahren und gemäß den lokalen Richtlinien eingeholt.

Ausschlusskriterien:

• HER2-überexprimierende Patienten durch lokale Labortests (IHC 3+-Färbung oder In-situ-Hybridisierung positiv).
• Prämenopausale, schwangere, stillende Frauen.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Mammilian Target of Rapamycin (mTOR)-Inhibitoren, z. Sirolimus (Rapamycin) oder ihre Hilfsstoffe.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Exemestan, den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption.
• Strahlentherapie innerhalb von vier Wochen vor der Einschreibung, außer im Falle einer lokalisierten Strahlentherapie zu analgetischen Zwecken oder bei lytischen Läsionen mit Frakturrisiko, die dann innerhalb von zwei Wochen vor der Einschreibung abgeschlossen werden können. Die Patienten müssen sich vor der Aufnahme von Strahlentherapie-Toxizitäten erholt haben.
• Derzeit eine Hormonersatztherapie erhalten, sofern sie nicht vor der Einschreibung abgebrochen wird.
• Patienten, die zum Zeitpunkt des Studieneintritts gleichzeitig Immunsuppressiva oder chronische Kortikosteroide erhalten, außer in den unten aufgeführten Fällen:

Längere systemische Kortikosteroidbehandlung während der Studie, außer bei topischen Anwendungen (z. Hautausschlag), inhalierte Sprays (z. obstruktive Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. intraartikulär) sollte nicht gegeben werden. Jedoch:

• kurze Dauer (
• niedrige Dosen von Kortikosteroiden zur Behandlung von Hirnmetastasen sind erlaubt
• Patienten mit symptomatischer viszeraler Metastasierung (z. signifikante Dyspnoe im Zusammenhang mit pulmonaler lymphangitischer Karzinomatose und Lungenmetastasen oder klinisch bedeutsamen symptomatischen Lebermetastasen)
• Symptomatische Metastasen im Gehirn oder anderen zentralen Nervensystems (ZNS).
• Aktive, blutende Diathese oder orale Anti-Vitamin-K-Medikamente (außer niedrig dosiertem Warfarin, niedermolekularem Heparin (LMWH) und Acetylsalicylsäure oder Äquivalent, solange der INR 2,0 beträgt)

• Alle schweren und / oder unkontrollierten Erkrankungen wie:

  • Instabile Angina pectoris, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt ≤6 Monate vor der Einschreibung, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
  • Unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 1,5 × ULN
  • Akute und chronische, aktive Infektionskrankheiten (außer bei Hep B- und Hep C-positiven Patienten) und nicht maligne medizinische Erkrankungen, die unkontrolliert sind oder deren Kontrolle durch die Komplikationen dieser Studientherapie gefährdet sein könnte
  • Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern können (z. B. Ulzeration, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom)
  • Signifikante symptomatische Verschlechterung der Lungenfunktion. Wenn klinisch indiziert, sollten Lungenfunktionstests einschließlich Messungen des vorhergesagten Lungenvolumens, DLco, O2-Sättigung in Ruhe an Raumluft in Betracht gezogen werden, um eine restriktive Lungenerkrankung, Pneumonitis oder Lungeninfiltrate auszuschließen.
• Patienten, die innerhalb der letzten 5 Tage vor der Aufnahme mit Arzneimitteln behandelt wurden, die als starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A (Rifabutin, Rifampicin, Clarithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Telithromycin) anerkannt sind
• Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können
• Eine andere bösartige Erkrankung innerhalb von 5 Jahren vor der Randomisierung, mit Ausnahme eines angemessen behandelten In-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses, der Gebärmutter, des Basal- oder Plattenepithelkarzinoms oder des nicht-melanomatösen Hautkrebses