Otwarte badanie kobiet po menopauzie z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi z dodatnim receptorem estrogenowym, leczonych ewerolimusem (RAD001) z eksemestanem, z eksploracyjną analizą markerów epigenetycznych (4EVERUK)

Kryteria przyjęcia:

• Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie raka piersi z dodatnim receptorem estrogenowym (ER+) i/lub progesteronowym (PgR+), z ujemnym receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2).
• Dostępność archiwalnej tkanki guza (blok tkanki lub preparaty zostaną przesłane do laboratorium centralnego w celu analizy).

• Kobiet po menopauzie. Badacz musi potwierdzić stan pomenopauzalny. Stan pomenopauzalny jest definiowany przez:

  • Wiek ≥ 55 lat i rok lub więcej braku miesiączki
  • Wiek < 55 lat i rok lub więcej braku miesiączki i pomenopauzalne poziomy FSH i LH zgodnie z lokalnymi standardami instytucji
  • Przebyta histerektomia i pomenopauzalny poziom hormonu folikulotropowego (FSH) i hormonu luteinizującego (LH) zgodnie z lokalnymi standardami instytucji Menopauza chirurgiczna z obustronnym wycięciem jajników

• Progresja choroby po wcześniejszej terapii NLPZ, definiowana jako:

  • Nawrót w trakcie lub po zakończeniu leczenia uzupełniającego, w tym letrozolu lub anastrozolu, lub
  • Progresja w trakcie lub po zakończeniu leczenia letrozolem lub anastrozolem miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi

Uwaga: niesteroidowe inhibitory aromatazy (tj. letrozol lub anastrozol) nie muszą być ostatnim lekiem przed włączeniem do badania. Inne wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe, np. dozwolone są również tamoksyfen, fulwestrant, eksemestan. Przed włączeniem do badania pacjenci musieli wyzdrowieć do stopnia 1. lub wyższego po wszelkich zdarzeniach niepożądanych (z wyjątkiem łysienia) związanych z wcześniejszą terapią.

- Radiologiczne dowody nawrotu lub progresji podczas ostatniej terapii ogólnoustrojowej przed włączeniem do badania.

Pacjenci muszą mieć:

• Przynajmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć lub

• Zmiany kostne: lityczne lub mieszane (lityczne + sklerotyczne) przy braku mierzalnej choroby

  - Odpowiednia funkcja szpiku kostnego i krzepnięcia, na co wskazują:

• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 109/l
• Płytki krwi ≥ 100 × 109/l
• Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dl

• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 2 .

  - Odpowiednia czynność wątroby, na co wskazują:

• Stężenie aminotransferazy asparaginianowej (AST) i aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy ≤ 2,5 GGN (lub ≤ 5, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)

• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 × GGN (≤ 3 × GGN u pacjentów z zespołem Gilberta)

  - Odpowiednia czynność nerek, na co wskazują:

• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN

  • Cholesterol w surowicy na czczo ≤ 300 mg/dl lub 7,75 mmol/l i trójglicerydy na czczo ≤ 2,5 × GGN. W przypadku przekroczenia jednego lub obu tych progów, pacjenta można włączyć dopiero po rozpoczęciu leczenia statynami i osiągnięciu wyżej wymienionych wartości
  • Status sprawności PS we Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
  • Pisemna świadoma zgoda uzyskana przed jakąkolwiek procedurą przesiewową i zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z nadekspresją HER2 na podstawie lokalnych badań laboratoryjnych (dodatni barwienie IHC 3+ lub hybrydyzacja in situ).
• Kobiety przed menopauzą, ciężarne, karmiące piersią.
• Znana nadwrażliwość na ssacze inhibitory rapamycyny (mTOR), np. sirolimus (rapamycyna) lub ich zaróbek.
• Znana nadwrażliwość na eksemestan, substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
• Radioterapia w ciągu czterech tygodni przed włączeniem, z wyjątkiem miejscowej radioterapii w celu przeciwbólowym lub zmian litycznych zagrożonych złamaniem, którą można następnie zakończyć w ciągu dwóch tygodni przed włączeniem. Pacjenci muszą wyleczyć się z toksyczności radioterapii przed włączeniem do badania.
• Obecnie przyjmuje hormonalną terapię zastępczą, chyba że została przerwana przed rejestracją.
• Pacjenci otrzymujący jednocześnie leki immunosupresyjne lub przewlekłe kortykosteroidy stosują w momencie włączenia do badania, z wyjątkiem przypadków opisanych poniżej:

Przedłużone ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami podczas badania, z wyjątkiem aplikacji miejscowych (np. wysypka), aerozole do inhalacji (np. obturacyjne choroby dróg oddechowych), krople do oczu lub miejscowe zastrzyki (np. dostawowo) nie należy podawać. Jednakże:

• krótki czas trwania (
• dozwolone są niskie dawki kortykosteroidów w leczeniu przerzutów do mózgu
• Pacjenci z objawowymi przerzutami do narządów wewnętrznych (np. znaczna duszność związana z rakiem naczyń limfatycznych płuc i przerzutami do płuc lub klinicznie istotnymi objawowymi przerzutami do wątroby)
• Objawowe przerzuty do mózgu lub innych ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Aktywna skaza krwotoczna lub doustne leki antywitaminowe (z wyjątkiem małych dawek warfaryny, heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH) i kwasu acetylosalicylowego lub równoważnego, o ile INR wynosi 2,0)

• Wszelkie ciężkie i / lub niekontrolowane stany medyczne, takie jak:

  • Niestabilna dławica piersiowa, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego ≤6 miesięcy przed włączeniem do badania, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca
  • Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako stężenie glukozy w surowicy na czczo > 1,5 × GGN
  • Ostre i przewlekłe, aktywne choroby zakaźne (z wyjątkiem pacjentów z wirusem Hep B i C-dodatnim) oraz niezłośliwe choroby medyczne, które są niekontrolowane lub których kontrola może być zagrożona przez powikłania tej badanej terapii
  • Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanych leków (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania)
  • Znaczące objawowe pogorszenie czynności płuc. Jeśli istnieją wskazania kliniczne, należy rozważyć wykonanie badań czynnościowych płuc, w tym pomiarów przewidywanej objętości płuc, DLco, wysycenia O2 w spoczynku w powietrzu pokojowym, w celu wykluczenia restrykcyjnej choroby płuc, zapalenia płuc lub nacieków w płucach.
• Pacjenci leczeni lekami uznanymi za silne inhibitory lub induktory izoenzymu CYP3A (ryfabutyna, ryfampicyna, klarytromycyna, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, rytonawir, telitromycyna) w ciągu ostatnich 5 dni przed włączeniem
• Historia nieprzestrzegania reżimów lekarskich
• Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu
• Inny nowotwór w ciągu 5 lat przed randomizacją, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, macicy, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego lub nieczerniakowego raka skóry