Otevřená studie postmenopauzálních žen s pozitivitou estrogenových receptorů lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu léčených everolimem (RAD001) s exemestanem, s explorativní analýzou epigenetických markerů (4EVERUK)

Kritéria pro zařazení:

• Histologické nebo cytologické potvrzení rakoviny prsu s pozitivním estrogenovým receptorem (ER+) a/nebo progesteronovým receptorem pozitivním (PgR+), lidským receptorem epidermálního růstového faktoru 2 (HER2).
• Dostupnost archivní nádorové tkáně (tkáňový blok nebo sklíčka budou odeslány do centrální laboratoře k analýze).

• Ženy po menopauze. Zkoušející musí potvrdit postmenopauzální stav. Postmenopauzální stav je definován buď:

  • Věk ≥ 55 let a jeden rok nebo více amenorey
  • Věk < 55 let a jeden rok nebo více amenorey a postmenopauzálních hladin FSH a LH podle místních institucionálních standardů
  • Předchozí hysterektomie a postmenopauzální hladiny folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a luteinizačního hormonu (LH) podle místních institucionálních standardů Chirurgická menopauza s bilaterální ooforektomií

• Progrese onemocnění po předchozí léčbě NSAI, definovaná jako:

  • Recidiva během nebo po dokončení adjuvantní léčby zahrnující letrozol nebo anastrozol, popř
  • Progrese během nebo po ukončení léčby letrozolem nebo anastrozolem u lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu

Poznámka: Nesteroidní inhibitory aromatázy (tj. letrozol nebo anastrozol) nemusí být poslední léčbou před zařazením do studie. Jiná předchozí protinádorová terapie, např. tamoxifen, fulvestrant, exemestan jsou také povoleny. Pacienti se musí před zařazením do studie zotavit na stupeň 1 nebo lepší z jakýchkoli nežádoucích příhod (kromě alopecie) souvisejících s předchozí léčbou.

- Radiologický důkaz recidivy nebo progrese při poslední systémové léčbě před zařazením do studie.

Pacienti musí mít:

• Alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit popř

• Kostní léze: lytické nebo smíšené (lytické + sklerotické) při absenci měřitelného onemocnění

  - Přiměřená funkce kostní dřeně a koagulace, jak ukazuje:

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 109/l
• Krevní destičky ≥ 100 × 109/l
• Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl

• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 2 .

  - Přiměřená funkce jater, jak ukazuje:

• Sérová aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 ULN (nebo ≤ 5, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)

• Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN u pacientů, o kterých je známo, že mají Gilbertův syndrom)

  - Adekvátní renální funkce, jak ukazuje:

• Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN

  • Sérový cholesterol nalačno ≤ 300 mg/dl nebo 7,75 mmol/l a triglyceridy nalačno ≤ 2,5 × ULN. V případě překročení jedné nebo obou těchto prahových hodnot může být pacient zařazen pouze po zahájení léčby statiny a po dosažení výše uvedených hodnot
  • Stav výkonnosti PS ve východní kooperativní onkologické skupině (ECOG).
  • Písemný informovaný souhlas získaný před jakýmkoli screeningovým postupem a v souladu s místními směrnicemi.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s nadměrnou expresí HER2 pomocí lokálního laboratorního testování (barvení IHC 3+ nebo pozitivní hybridizace in situ).
• Premenopauzální, těhotné, kojící ženy.
• Známá hypersenzitivita na inhibitory savčího cíle rapamycinu (mTOR), např. sirolimus (rapamycin) nebo jejich pomocné látky.
• Známá přecitlivělost na exemestan, na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku.
• Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy.
• Radioterapie do čtyř týdnů před zařazením do studie s výjimkou případu lokalizované radioterapie pro analgetické účely nebo pro lytické léze s rizikem zlomeniny, kterou pak lze dokončit do dvou týdnů před zařazením. Pacienti se musí před zařazením do studie zotavit z toxicity radioterapie.
• V současné době dostává hormonální substituční terapii, pokud není před zařazením přerušena.
• Pacienti souběžně užívající imunosupresiva nebo chronické kortikosteroidy užívají v době vstupu do studie s výjimkou případů uvedených níže:

Prodloužená systémová léčba kortikosteroidy během studie, s výjimkou topických aplikací (např. vyrážka), inhalační spreje (např. obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární) by neměly být podávány. Nicméně:

• krátké trvání (
• nízké dávky kortikosteroidů pro léčbu mozkových metastáz jsou povoleny
• Pacienti se symptomatickými viscerálními metastázami (např. významná dyspnoe související s plicní lymfangitickou karcinomatózou a metastázami v plicích nebo klinicky významné symptomatické jaterní metastázy)
• Symptomatické metastázy do mozku nebo jiného centrálního nervového systému (CNS).
• Aktivní, krvácející diatéza nebo perorální antivitamin K (kromě nízké dávky warfarinu, nízkomolekulárního heparinu (LMWH) a kyseliny acetylsalicylové nebo ekvivalentu, pokud je INR 2,0)

• Jakékoli závažné a / nebo nekontrolované zdravotní stavy, jako jsou:

  • Nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před zařazením do studie, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie
  • Nekontrolovaný diabetes definovaný jako hladina glukózy v séru nalačno > 1,5 × ULN
  • Akutní a chronické, aktivní infekční poruchy (kromě Hep B a Hep C pozitivních pacientů) a nezhoubná onemocnění, která jsou nekontrolovaná nebo jejichž kontrola může být ohrožena komplikacemi této studijní terapie
  • Porucha gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci studovaných léků (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom)
  • Výrazné symptomatické zhoršení funkce plic. Pokud je to klinicky indikováno, měly by být zváženy testy funkce plic včetně měření předpokládaných plicních objemů, DLco, saturace O2 v klidu na vzduchu v místnosti, aby se vyloučila restriktivní plicní nemoc, pneumonitida nebo plicní infiltráty.
• Pacienti léčení léky uznávanými jako silné inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A (rifabutin, rifampicin, klarithromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, telithromycin) během posledních 5 dnů před zařazením
• Historie nedodržování léčebných režimů
• Pacienti, kteří nechtějí nebo nemohou dodržovat protokol
• Další malignita do 5 let před randomizací, s výjimkou adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku, dělohy, bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu nebo nemelanomatózního karcinomu kůže