Um estudo aberto de mulheres na pós-menopausa com receptor de estrogênio positivo localmente avançado ou câncer de mama metastático tratado com everolimo (RAD001) com exemestano, com análise exploratória de marcadores epigenéticos (4EVERUK)

Critério de inclusão:

• Confirmação histológica ou citológica de câncer de mama positivo para receptor de estrogênio (ER+) e/ou positivo para receptor de progesterona (PgR+), receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) negativo.
• Disponibilidade de tecido tumoral de arquivo (o bloco de tecido ou as lâminas serão enviadas ao laboratório central para análise).

• Mulheres pós-menopáusicas. O investigador deve confirmar o estado pós-menopausa. O estado pós-menopausa é definido por:

  • Idade ≥ 55 anos e um ano ou mais de amenorréia
  • Idade < 55 anos e um ano ou mais de amenorréia e níveis pós-menopausa de FSH e LH de acordo com os padrões institucionais locais
  • Histerectomia prévia e níveis pós-menopáusicos de hormônio folículo estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH) de acordo com os padrões institucionais locais Menopausa cirúrgica com ooforectomia bilateral

• Progressão da doença após terapia anterior com AINE, definida como:

  • Recorrência durante ou após a conclusão de um tratamento adjuvante, incluindo letrozol ou anastrozol, ou
  • Progressão durante ou após a conclusão do tratamento com letrozol ou anastrozol para câncer de mama localmente avançado ou metastático

Nota: Inibidores não esteróides da aromatase (i.e. letrozol ou anastrozol) não precisam ser o último tratamento antes da inscrição. Outra terapia anticancerígena anterior, e. tamoxifeno, fulvestrant, exemestano também são permitidos. Os pacientes devem ter recuperado para grau 1 ou melhor de quaisquer eventos adversos (exceto alopecia) relacionados à terapia anterior antes da inscrição.

- Evidência radiológica de recorrência ou progressão na última terapia sistêmica antes da inscrição.

Os pacientes devem ter:

• Pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão ou

• Lesões ósseas: líticas ou mistas (líticas + escleróticas) na ausência de doença mensurável

  - Função adequada da medula óssea e da coagulação, conforme demonstrado por:

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 109/L
• Plaquetas ≥ 100 ×109/L
• Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL

• Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 2 .

  - Função hepática adequada demonstrada por:

• Aspartato aminotransferase sérica (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 LSN (ou ≤ 5 se houver metástases hepáticas)

• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × LSN (≤ 3 × LSN para pacientes com síndrome de Gilbert conhecida)

  - Função renal adequada demonstrada por:

• Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN

  • Colesterol sérico em jejum ≤ 300 mg/dl ou 7,75 mmol/L e triglicerídeos em jejum ≤ 2,5 × LSN. Caso um ou ambos os limites sejam excedidos, o paciente só pode ser incluído após o início da terapia com estatina e quando os valores acima mencionados forem alcançados
  • Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de PS
  • Consentimento informado por escrito obtido antes de qualquer procedimento de triagem e de acordo com as diretrizes locais.

Critério de exclusão:

• Pacientes com superexpressão de HER2 por testes laboratoriais locais (coloração IHC 3+ ou hibridização in situ positiva).
• Mulheres na pré-menopausa, grávidas e lactantes.
• Hipersensibilidade conhecida aos inibidores do alvo mamífero da Rapamicina (mTOR), por ex. sirolimus (rapamicina) ou aos seus excipientes.
• Hipersensibilidade conhecida ao exemestano, à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
• Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose galactose.
• Radioterapia dentro de quatro semanas antes da inscrição, exceto no caso de radioterapia localizada para fins analgésicos ou para lesões líticas com risco de fratura, que pode ser concluída dentro de duas semanas antes da inscrição. Os pacientes devem ter se recuperado de toxicidades de radioterapia antes da inscrição.
• Atualmente recebendo terapia de reposição hormonal, a menos que descontinuada antes da inscrição.
• Pacientes recebendo agentes imunossupressores concomitantes ou uso crônico de corticosteroides, no momento da entrada no estudo, exceto nos casos descritos abaixo:

Tratamento prolongado com corticosteroides sistêmicos durante o estudo, exceto para aplicações tópicas (p. erupção cutânea), sprays inalados (p. doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (p. intra-articular) não deve ser administrado. No entanto:

• curta duração (
• doses baixas de corticosteroides para tratamento de metástase cerebral são permitidas
• Pacientes com metástase visceral sintomática (p. dispneia significativa relacionada com carcinomatose linfangítica pulmonar e metástases pulmonares ou metástase hepática sintomática clinicamente significativa)
• Cérebro sintomático ou outras metástases do sistema nervoso central (SNC).
• Diátese hemorrágica ativa ou em uso de medicação oral antivitamina K (exceto varfarina em dose baixa, heparina de baixo peso molecular (HBPM) e ácido acetilsalicílico ou equivalente, desde que o INR seja 2,0)

• Quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas, tais como:

  • Angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, enfarte do miocárdio ≤6 meses antes da inscrição, arritmia cardíaca grave não controlada
  • Diabetes não controlado, definido por glicose sérica em jejum > 1,5 × LSN
  • Distúrbios infecciosos ativos, agudos e crônicos (exceto para pacientes positivos para Hep B e Hep C) e doenças médicas não malignas que não são controladas ou cujo controle pode ser prejudicado pelas complicações desta terapia em estudo
  • Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção)
  • Deterioração sintomática significativa da função pulmonar. Se clinicamente indicado, testes de função pulmonar, incluindo medidas de volumes pulmonares previstos, DLco, saturação de O2 em repouso em ar ambiente, devem ser considerados para excluir doença pulmonar restritiva, pneumonite ou infiltrados pulmonares.
• Pacientes em tratamento com medicamentos reconhecidos como fortes inibidores ou indutores da isoenzima CYP3A (rifabutina, rifampicina, claritromicina, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, telitromicina) nos últimos 5 dias antes da inscrição
• Histórico de não cumprimento de regimes médicos
• Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo
• Outra malignidade dentro de 5 anos antes da randomização, com exceção de carcinoma in situ adequadamente tratado do colo do útero, útero, carcinoma de células basais ou escamosas ou câncer de pele não melanoma