Uno studio in aperto su donne in postmenopausa con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo al recettore degli estrogeni trattato con everolimus (RAD001) con exemestane, con analisi esplorativa dei marcatori epigenetici (4EVERUK)

Criterio di inclusione:

• Conferma istologica o citologica di carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni (ER+) e/o positivo al recettore del progesterone (PgR+), negativo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2).
• Disponibilità di tessuto tumorale archiviato (il blocco di tessuto o i vetrini verranno inviati al laboratorio centrale per l'analisi).

• Donne in postmenopausa. Lo sperimentatore deve confermare lo stato postmenopausale. Lo stato postmenopausale è definito da:

  • Età ≥ 55 anni e un anno o più di amenorrea
  • Età < 55 anni e un anno o più di amenorrea e livelli postmenopausali di FSH e LH secondo gli standard istituzionali locali
  • Precedente isterectomia e livelli postmenopausali di ormone follicolo-stimolante (FSH) e ormone luteinizzante (LH) secondo gli standard istituzionali locali Menopausa chirurgica con ovariectomia bilaterale

• Progressione della malattia dopo precedente terapia con NSAI, definita come:

  • Ricorrenza durante o dopo il completamento di un trattamento adiuvante comprendente letrozolo o anastrozolo, o
  • Progressione durante o dopo il completamento del trattamento con letrozolo o anastrozolo per carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico

Nota: inibitori dell'aromatasi non steroidei (ad es. letrozolo o anastrozolo) non devono essere l'ultimo trattamento prima dell'arruolamento. Altre precedenti terapie antitumorali, ad es. sono ammessi anche tamoxifene, fulvestrant, exemestane. I pazienti devono essersi ripresi al grado 1 o superiore da qualsiasi evento avverso (tranne l'alopecia) correlato alla precedente terapia prima dell'arruolamento.

- Evidenza radiologica di recidiva o progressione nell'ultima terapia sistemica prima dell'arruolamento.

I pazienti devono avere:

• Almeno una lesione che può essere misurata con precisione o

• Lesioni ossee: litiche o miste (litiche + sclerotiche) in assenza di malattia misurabile

  - Adeguata funzione del midollo osseo e della coagulazione come mostrato da:

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 109/L
• Piastrine ≥ 100 × 109/L
• Emoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL

• Rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤ 2 .

  - Adeguata funzionalità epatica come mostrato da:

• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) sieriche ≤ 2,5 ULN (o ≤ 5 se sono presenti metastasi epatiche)

• Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN per pazienti con sindrome di Gilbert nota)

  - Adeguata funzionalità renale come dimostrato da:

• Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN

  • Colesterolo sierico a digiuno ≤ 300 mg/dl o 7,75 mmol/L e trigliceridi a digiuno ≤ 2,5 × ULN. In caso di superamento di una o di entrambe queste soglie, il paziente potrà essere inserito solo dopo l'inizio della terapia con statine e al raggiungimento dei suddetti valori
  • Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di PS
  • Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening e secondo le linee guida locali.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con sovraespressione di HER2 mediante test di laboratorio locali (colorazione IHC 3+ o ibridazione in situ positiva).
• Donne in pre-menopausa, in gravidanza, in allattamento.
• Ipersensibilità nota al target mammiliano degli inibitori della rapamicina (mTOR), ad es. sirolimus (rapamicina) o ai loro eccipienti.
• Ipersensibilità nota all'exemestane, al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.
• Radioterapia entro quattro settimane prima dell'arruolamento salvo in caso di radioterapia localizzata a scopo analgesico o per lesioni litiche a rischio di frattura che potrà poi essere completata entro due settimane prima dell'arruolamento. I pazienti devono essersi ripresi dalle tossicità da radioterapia prima dell'arruolamento.
• Attualmente in terapia ormonale sostitutiva, a meno che non venga interrotta prima dell'arruolamento.
• Pazienti che ricevono agenti immunosoppressori concomitanti o uso cronico di corticosteroidi, al momento dell'ingresso nello studio, tranne nei casi descritti di seguito:

Trattamento sistemico prolungato con corticosteroidi durante lo studio, ad eccezione delle applicazioni topiche (ad es. eruzione cutanea), spray inalatori (ad es. malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intra-articolare) non dovrebbe essere somministrato. Tuttavia:

• breve durata (
• sono consentite basse dosi di corticosteroidi per il trattamento delle metastasi cerebrali
• Pazienti con metastasi viscerali sintomatiche (ad es. dispnea significativa correlata a carcinomatosi linfangitica polmonare e metastasi polmonari o metastasi epatiche sintomatiche clinicamente significative)
• Metastasi cerebrali sintomatiche o altre metastasi del sistema nervoso centrale (SNC).
• Attivo, diatesi emorragica o in terapia orale anti-vitamina K (eccetto warfarin a basso dosaggio, eparina a basso peso molecolare (LMWH) e acido acetilsalicilico o equivalente, purché l'INR sia 2,0)

• Qualsiasi condizione medica grave e/o incontrollata come:

  • Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio ≤6 mesi prima dell'arruolamento, aritmia cardiaca grave non controllata
  • Diabete non controllato come definito dalla glicemia a digiuno > 1,5 × ULN
  • Malattie infettive acute e croniche attive (ad eccezione dei pazienti positivi all'epatite B e all'epatite C) e malattie mediche non maligne non controllate o il cui controllo può essere compromesso dalle complicanze di questa terapia in studio
  • Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci oggetto dello studio (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento)
  • Significativo deterioramento sintomatico della funzione polmonare. Se clinicamente indicato, devono essere presi in considerazione test di funzionalità respiratoria, comprese le misure dei volumi polmonari previsti, DLco, saturazione di O2 a riposo in aria ambiente per escludere malattie polmonari restrittive, polmoniti o infiltrati polmonari.
• Pazienti in trattamento con farmaci riconosciuti come forti inibitori o induttori dell'isoenzima CYP3A (rifabutina, rifampicina, claritromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, telitromicina) negli ultimi 5 giorni prima dell'arruolamento
• Storia di non conformità ai regimi medici
• Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo
• Un altro tumore maligno entro 5 anni prima della randomizzazione, ad eccezione del carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice, dell'utero, del carcinoma a cellule basali o squamose o del carcinoma cutaneo non melanomatoso