Nyílt vizsgálat menopauza utáni, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő, ösztrogénreceptor-pozitív, everolimusszal kezelt, exemesztánnal kezelt nőkről (RAD001), feltáró epigenetikai marker analízissel (4EVERUK)

Bevételi kritériumok:

• Ösztrogénreceptor pozitív (ER+) és/vagy progeszteronreceptor pozitív (PgR+), humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2) negatív emlőrák szövettani vagy citológiai megerősítése.
• Az archív daganatszövet elérhetősége (a szövetblokkot vagy a tárgylemezeket elemzés céljából a központi laboratóriumba küldik).

• Posztmenopauzás nők. A vizsgálónak meg kell erősítenie a posztmenopauzás állapotot. A posztmenopauzális állapotot a következők határozzák meg:

  • Életkor ≥ 55 év és egy év vagy több amenorrhoea
  • 55 év alatti életkor és egy év vagy több amenorrhoeás, valamint posztmenopauzális FSH és LH szint a helyi intézményi szabványok szerint
  • Korábbi méheltávolítás, és posztmenopauzális follikulusstimuláló hormon (FSH) és luteinizáló hormon (LH) szintje a helyi intézményi szabványoknak megfelelően Sebészi menopauza kétoldali petefészekeltávolítással

• A betegség progressziója korábbi NSAI-kezelést követően, a következőképpen definiálva:

  • Kiújulás adjuváns kezelés alatt vagy után, beleértve a letrozolt vagy anasztrozolt, vagy
  • Progresszió a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák letrozol- vagy anasztrozol-kezelése alatt vagy azt követően

Megjegyzés: Nem szteroid aromatáz inhibitorok (pl. letrozol vagy anasztrozol) nem kell az utolsó kezelés a felvétel előtt. Egyéb korábbi rákellenes terápia, pl. tamoxifen, fulvestrant, exemestane is megengedett. A betegeknek 1. vagy jobb fokozatra kell felépülniük a korábbi kezeléssel kapcsolatos bármely nemkívánatos eseményből (kivéve az alopeciát) a felvétel előtt.

- Kiújulás vagy progresszió radiológiai bizonyítéka a felvétel előtti utolsó szisztémás terápia során.

A betegeknek rendelkezniük kell:

• Legalább egy pontosan mérhető elváltozás ill

• Csont elváltozások: mérhető betegség hiányában lítikus vagy vegyes (litikus + szklerotikus)

  - Megfelelő csontvelő- és véralvadási funkció, amit a következők mutatnak:

• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 109/L
• Vérlemezkék ≥ 100 × 109/L
• Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl

• Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 2.

  - Megfelelő májműködés, amit a következők mutatnak:

• Szérum aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 ULN (vagy ≤ 5, ha májmetasztázisok vannak jelen)

• A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN olyan betegeknél, akikről ismert, hogy Gilbert-szindrómás)

  - Megfelelő veseműködés, amit a következők mutatnak:

• A szérum kreatinin értéke ≤ 1,5 × ULN

  • Éhgyomri szérum koleszterinszint ≤ 300 mg/dl vagy 7,75 mmol/L és éhomi trigliceridek ≤ 2,5 × ULN. Ezen küszöbértékek egyike vagy mindkettő túllépése esetén a beteg csak a sztatin-terápia megkezdése után, és a fent említett értékek elérése után vonható be.
  • Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) a PS teljesítményének állapota
  • Minden szűrési eljárás előtt és a helyi irányelvek szerint szerzett írásos beleegyezés.

Kizárási kritériumok:

• HER2-túlexpresszáló betegek helyi laboratóriumi vizsgálattal (IHC 3+ festés vagy in situ hibridizáció pozitív).
• Menopauza előtti, terhes, szoptató nők.
• Ismert túlérzékenység a Rapamycin (mTOR) inhibitorok mammilián célpontjával szemben, pl. szirolimuszra (rapamycinre) vagy segédanyagaikra.
• Ismert túlérzékenység az exemesztánnal, a hatóanyaggal vagy a készítmény bármely segédanyagával szemben.
• Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek.
• Sugárterápia a felvételt megelőző négy héten belül, kivéve a fájdalomcsillapító célú lokalizált sugárkezelést vagy a törésveszélyes lítikus elváltozásokat, amelyeket a felvételt megelőző két héten belül lehet befejezni. A betegeknek fel kell gyógyulniuk a sugárterápiás toxicitásból a felvétel előtt.
• Jelenleg hormonpótló terápiában részesül, kivéve, ha a beiratkozás előtt abbahagyta.
• Azok a betegek, akik egyidejűleg immunszuppresszív szereket vagy krónikus kortikoszteroidokat szednek, a vizsgálatba való belépéskor, kivéve az alábbiakban vázolt eseteket:

Hosszan tartó szisztémás kortikoszteroid kezelés a vizsgálat során, kivéve a helyi alkalmazásokat (pl. kiütés), inhalációs spray-k (pl. obstruktív légúti betegségek), szemcseppek vagy helyi injekciók (pl. intraartikuláris) nem adható. Azonban:

• rövid időtartamú (
• alacsony dózisú kortikoszteroidok az agyi metasztázisok kezelésére megengedettek
• Tünetekkel járó zsigeri metasztázisban szenvedő betegek (pl. tüdő limfangitikus carcinomatosishoz és tüdőmetasztázisokhoz kapcsolódó jelentős dyspnoe vagy klinikailag jelentős tüneti májmetasztázis)
• Tünetekkel járó agyi vagy egyéb központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok.
• Aktív, vérző diatézisben vagy szájon át szedett K-vitamin elleni gyógyszeres kezelésben (kivéve az alacsony dózisú warfarint, az alacsony molekulatömegű heparint (LMWH) és az acetilszalicilsavat vagy azzal egyenértékűt, amíg az INR 2,0)

• Bármilyen súlyos és/vagy ellenőrizetlen egészségügyi állapot, mint például:

  • Instabil angina pectoris, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, szívizominfarktus ≤6 hónappal a felvétel előtt, súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar
  • Nem kontrollált cukorbetegség, amelyet az éhgyomri szérum glükózszintje > 1,5 × ULN határoz meg
  • Akut és krónikus, aktív fertőző betegségek (kivéve a Hep B és Hep C pozitív betegeket) és nem rosszindulatú egészségügyi betegségek, amelyek nem kontrollálhatók, vagy amelyek kontrollját veszélyeztethetik a vizsgálati terápia szövődményei
  • A gasztrointesztinális funkció károsodása vagy gyomor-bélrendszeri betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását (pl. fekélyes betegség, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma)
  • A tüdőfunkció jelentős tüneti romlása. Ha klinikailag indokolt, meg kell fontolni a tüdőfunkciós teszteket, beleértve a becsült tüdőtérfogat, DLco, O2 telítettség mérését nyugalmi állapotban, szobalevegőn, hogy kizárják a restriktív tüdőbetegséget, tüdőgyulladást vagy tüdőinfiltrátumokat.
• A beiratkozást megelőző 5 napon belül a CYP3A izoenzim erős inhibitorainak vagy induktorainak (rifabutin, rifampicin, klaritromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, telitromicin) kezelt betegek
• Az orvosi kezelési rendek be nem tartása a kórtörténetben
• Azok a betegek, akik nem akarnak vagy nem tudnak megfelelni a protokollnak
• Egy másik rosszindulatú daganat a randomizációt megelőző 5 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt in situ méhnyakrák, méh-, bazális vagy laphámsejtes karcinóma vagy nem melanomás bőrrák