Un estudio abierto de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con receptor de estrógeno positivo tratado con everolimus (RAD001) con exemestano, con análisis exploratorio de marcadores epigenéticos (4EVERUK)

Criterios de inclusión:

• Confirmación histológica o citológica de cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo (ER+) y/o receptor de progesterona positivo (PgR+), receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) negativo.
• Disponibilidad de tejido tumoral de archivo (el bloque de tejido o los portaobjetos se enviarán al laboratorio central para su análisis).

• Mujeres postmenopáusicas. El investigador debe confirmar el estado posmenopáusico. El estado posmenopáusico se define ya sea por:

  • Edad ≥ 55 años y un año o más de amenorrea
  • Edad < 55 años y un año o más de amenorrea y niveles posmenopáusicos de FSH y LH según los estándares institucionales locales
  • Histerectomía previa y niveles posmenopáusicos de hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH) según los estándares institucionales locales Menopausia quirúrgica con ovariectomía bilateral

• Progresión de la enfermedad después de una terapia previa con AINE, definida como:

  • Recurrencia durante o después de completar un tratamiento adyuvante que incluye letrozol o anastrozol, o
  • Progresión durante o después de completar el tratamiento con letrozol o anastrozol para el cáncer de mama metastásico o localmente avanzado

Nota: Inhibidores de la aromatasa no esteroideos (es decir, letrozol o anastrozol) no tienen que ser el último tratamiento antes de la inscripción. Otra terapia anticancerígena previa, p. tamoxifeno, fulvestrant, exemestano también están permitidos. Los pacientes deben haberse recuperado al grado 1 o mejor de cualquier evento adverso (excepto alopecia) relacionado con la terapia anterior antes de la inscripción.

- Evidencia radiológica de recurrencia o progresión en la última terapia sistémica antes de la inscripción.

Los pacientes deben tener:

• Al menos una lesión que se pueda medir con precisión o

• Lesiones óseas: líticas o mixtas (líticas + escleróticas) en ausencia de enfermedad medible

  - Función adecuada de la médula ósea y de la coagulación como lo demuestra:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 109/L
• Plaquetas ≥ 100 ×109/L
• Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL

• Razón Internacional Normalizada (INR) ≤ 2 .

  - Función hepática adecuada demostrada por:

• Aspartato aminotransferasa sérica (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 LSN (o ≤ 5 si hay metástasis hepáticas)

• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN para pacientes con síndrome de Gilbert)

  - Función renal adecuada demostrada por:

• Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN

  • Colesterol sérico en ayunas ≤ 300 mg/dl o 7,75 mmol/L y triglicéridos en ayunas ≤ 2,5 × LSN. En caso de que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la terapia con estatinas y cuando se hayan alcanzado los valores mencionados anteriormente.
  • Estado funcional de PS del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG)
  • Consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento de detección y de acuerdo con las pautas locales.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con sobreexpresión de HER2 mediante pruebas de laboratorio locales (tinción IHC 3+ o hibridación in situ positiva).
• Mujeres premenopáusicas, embarazadas, lactantes.
• Hipersensibilidad conocida a los inhibidores de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR), p. sirolimus (rapamicina) o a sus excipientes.
• Hipersensibilidad conocida al exemestano, al principio activo o a alguno de los excipientes.
• Pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa galactosa.
• Radioterapia dentro de las cuatro semanas anteriores a la inscripción, excepto en el caso de radioterapia localizada con fines analgésicos o para lesiones líticas con riesgo de fractura, que luego puede completarse dentro de las dos semanas anteriores a la inscripción. Los pacientes deben haberse recuperado de las toxicidades de la radioterapia antes de la inscripción.
• Actualmente recibe terapia de reemplazo hormonal, a menos que se interrumpa antes de la inscripción.
• Pacientes que reciben agentes inmunosupresores concomitantes o uso crónico de corticosteroides, en el momento del ingreso al estudio, excepto en los casos que se describen a continuación:

Tratamiento prolongado con corticosteroides sistémicos durante el estudio, excepto para aplicaciones tópicas (p. sarpullido), aerosoles inhalados (p. enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. intraarticular) no debe administrarse. Sin embargo:

• Corta duración (
• se permiten dosis bajas de corticosteroides para el tratamiento de metástasis cerebrales
• Pacientes con metástasis visceral sintomática (p. disnea significativa relacionada con carcinomatosis linfangítica pulmonar y metástasis pulmonares o metástasis hepática sintomática clínicamente significativa)
• Metástasis cerebrales sintomáticas u otras metástasis del sistema nervioso central (SNC).
• Diátesis hemorrágica activa o con medicación oral antivitamina K (excepto warfarina en dosis bajas, heparina de bajo peso molecular (HBPM) y ácido acetilsalicílico o equivalente, siempre que el INR sea 2,0)

• Cualquier condición médica severa y/o no controlada como:

  • Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio ≤ 6 meses antes de la inscripción, arritmia cardíaca grave no controlada
  • Diabetes no controlada definida por glucosa sérica en ayunas > 1,5 × LSN
  • Trastornos infecciosos activos, agudos y crónicos (excepto para pacientes con hepatitis B y hepatitis C positivas) y enfermedades médicas no malignas que no están controladas o cuyo control puede verse comprometido por las complicaciones de esta terapia de estudio
  • Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción no controlados)
  • Deterioro sintomático significativo de la función pulmonar. Si está clínicamente indicado, se deben considerar pruebas de función pulmonar que incluyan medidas de volúmenes pulmonares previstos, DLco, saturación de O2 en reposo con aire ambiente para excluir enfermedad pulmonar restrictiva, neumonitis o infiltrados pulmonares.
• Pacientes tratados con medicamentos reconocidos como inhibidores o inductores potentes de la isoenzima CYP3A (rifabutina, rifampicina, claritromicina, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, telitromicina) en los últimos 5 días antes de la inscripción
• Historial de incumplimiento de los regímenes médicos
• Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo
• Otra neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización, con la excepción de carcinoma in situ de cuello uterino, útero, carcinoma de células basales o escamosas o cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente.