Een open-label studie van postmenopauzale vrouwen met oestrogeenreceptorpositieve lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker behandeld met everolimus (RAD001) met exemestaan, met verkennende epigenetische merkeranalyse (4EVERUK)

Inclusiecriteria:

• Histologische of cytologische bevestiging van oestrogeenreceptorpositieve (ER+) en/of progesteronreceptorpositieve (PgR+), humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) negatieve borstkanker.
• Beschikbaarheid van gearchiveerd tumorweefsel (het weefselblok of de objectglaasjes worden voor analyse naar het centrale laboratorium gestuurd).

• Postmenopauzale vrouwen. De onderzoeker moet de postmenopauzale status bevestigen. Postmenopauzale status wordt gedefinieerd door:

  • Leeftijd ≥ 55 jaar en een jaar of langer amenorroe
  • Leeftijd < 55 jaar en een jaar of langer amenorroe en postmenopauzale niveaus van FSH en LH volgens lokale institutionele normen
  • Eerdere hysterectomie en postmenopauzale niveaus van follikelstimulerend hormoon (FSH) en luteïniserend hormoon (LH) volgens lokale institutionele normen Chirurgische menopauze met bilaterale ovariëctomie

• Ziekteprogressie na eerdere behandeling met NSAI, gedefinieerd als:

  • Recidief tijdens of na voltooiing van een adjuvante behandeling waaronder letrozol of anastrozol, of
  • Progressie tijdens of na voltooiing van de behandeling met letrozol of anastrozol voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker

Opmerking: niet-steroïde aromataseremmers (d.w.z. letrozol of anastrozol) hoeven niet de laatste behandeling te zijn voorafgaand aan inschrijving. Andere eerdere antikankertherapie, b.v. tamoxifen, fulvestrant, exemestaan ​​zijn ook toegestaan. Patiënten moeten hersteld zijn tot graad 1 of beter van eventuele bijwerkingen (behalve alopecia) die verband houden met eerdere therapie voorafgaand aan inschrijving.

- Radiologisch bewijs van recidief of progressie bij de laatste systemische therapie voorafgaand aan inschrijving.

Patiënten moeten beschikken over:

• Ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten of

• Botlaesies: lytisch of gemengd (lytisch + sclerotisch) bij afwezigheid van meetbare ziekte

  - Adequate beenmerg- en stollingsfunctie zoals blijkt uit:

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 109/L
• Bloedplaatjes ≥ 100 ×109/L
• Hemoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dl

• Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 2 .

  - Adequate leverfunctie zoals blijkt uit:

• Serumaspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 ULN (of ≤ 5 als levermetastasen aanwezig zijn)

• Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert)

  - Adequate nierfunctie zoals blijkt uit:

• Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN

  • Nuchter serumcholesterol ≤ 300 mg/dl of 7,75 mmol/L en nuchtere triglyceriden ≤ 2,5 × ULN. In het geval dat één of beide van deze drempels worden overschreden, kan de patiënt pas worden opgenomen na het starten van statinetherapie en wanneer de bovengenoemde waarden zijn bereikt
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van PS
  • Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen vóór elke screeningprocedure en volgens lokale richtlijnen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met HER2-overexpressie door lokale laboratoriumtesten (IHC 3+ kleuring of in situ hybridisatie positief).
• Pre-menopauzale, zwangere, zogende vrouwen.
• Bekende overgevoeligheid voor rapamycine-remmers (mTOR-remmers), b.v. sirolimus (rapamycine) of hun hulpstoffen.
• Bekende overgevoeligheid voor exemestaan, voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen.
• Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie.
• Radiotherapie binnen vier weken voorafgaand aan inschrijving, behalve in geval van gelokaliseerde radiotherapie voor analgetische doeleinden of voor lytische laesies met risico op fracturen, die dan binnen twee weken voorafgaand aan inschrijving kan worden voltooid. Patiënten moeten voorafgaand aan inschrijving zijn hersteld van radiotherapie-toxiciteiten.
• Krijgt momenteel hormoonvervangende therapie, tenzij stopgezet voorafgaand aan inschrijving.
• Patiënten die gelijktijdig immunosuppressiva of chronisch corticosteroïden gebruiken, op het moment van deelname aan het onderzoek, behalve in de hieronder beschreven gevallen:

Langdurige behandeling met systemische corticosteroïden tijdens de studie, behalve voor topische toepassingen (bijv. huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulair) mag niet worden gegeven. Echter:

• korte duur (
• lage doses corticosteroïden voor de behandeling van hersenmetastasen zijn toegestaan
• Patiënten met symptomatische viscerale metastasen (bijv. significante dyspneu gerelateerd aan pulmonale lymfangitische carcinomatose en longmetastasen of klinisch relevante symptomatische levermetastase)
• Symptomatische metastasen in de hersenen of andere centrale zenuwstelsel (CZS).
• Actieve, bloedende diathese, of op orale anti-vitamine K-medicatie (behalve lage dosis warfarine, heparine met laag molecuulgewicht (LMWH) en acetylsalicylzuur of equivalent, zolang de INR 2,0 is)

• Alle ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen zoals:

  • Instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct ≤6 maanden voorafgaand aan inschrijving, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen
  • Ongecontroleerde diabetes zoals gedefinieerd door nuchtere serumglucose > 1,5 × ULN
  • Acute en chronische, actieve infectieuze aandoeningen (behalve voor Hep B- en Hep C-positieve patiënten) en niet-kwaadaardige medische ziekten die niet onder controle zijn of waarvan de controle in gevaar kan worden gebracht door de complicaties van deze onderzoekstherapie
  • Verstoring van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van onderzoeksgeneesmiddelen significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom)
  • Significante symptomatische verslechtering van de longfunctie. Indien klinisch geïndiceerd, moeten longfunctietesten, waaronder metingen van voorspelde longvolumes, DLco, O2-saturatie in rust op kamerlucht, worden overwogen om restrictieve longziekte, pneumonitis of longinfiltraten uit te sluiten.
• Patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke remmers of inductoren zijn van het iso-enzym CYP3A (rifabutine, rifampicine, claritromycine, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, telitromycine) in de laatste 5 dagen voorafgaand aan inschrijving
• Geschiedenis van niet-naleving van medische regimes
• Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven
• Een andere maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan randomisatie, met uitzondering van adequaat behandeld in-situ carcinoom van de cervix, uteri, basaal- of plaveiselcelcarcinoom of niet-melanomateus huidcarcinoom