Étude de l'ACE-536 pour le traitement de l'anémie chez les patients atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD)

Critères d'inclusion clés :

1. Diagnostic documenté de SMD idiopathique/de novo ou de leucémie myélomonocytaire chronique non proliférante (CMML), selon les critères de l'OMS (numération leucocytaire, 13 000/uL), qui répond à la classification du Système de notation pronostique international (IPSS) de risque faible ou intermédiaire-1 maladie telle que déterminée par des analyses microscopiques et cytogénétiques standard de la moelle osseuse et une numération globulaire complète (CBC) périphérique obtenue lors du dépistage.

2. Anémie définie comme :

   1. Concentration moyenne d'hémoglobine < 10,0 g/dL de 2 mesures (une effectuée dans la journée précédant le cycle 1 jour 1 et l'autre effectuée 7 à 28 jours avant le cycle 1 jour 1, non influencée par la transfusion de globules rouges dans les 7 jours suivant la mesure) pour patients non dépendants des transfusions (définis comme ayant reçu < 4 unités de globules rouges dans les 8 semaines précédant le cycle 1 jour 1), OU
   2. Transfusion dépendant, défini comme ayant reçu ≥ 4 unités de globules rouges dans les 8 semaines précédant le cycle 1 jour 1.

3. Niveaux sériques d'érythropoïétine et traitement antérieur par un agent stimulant l'érythropoïèse (ASE) :

   • Cohortes d'augmentation de dose et patients de la cohorte d'expansion 1 : taux sérique d'érythropoïétine > 500 U/L, OU, si ≤ 500 U/L, le patient ne répond pas, est réfractaire ou est intolérant aux agents stimulant l'érythropoïèse (ASE), ou les ASE sont contre-indiqués ou indisponible.
   • Patients de la cohorte d'expansion 2 : si le patient est RS+ (défini comme ayant ≥ 15 % de sidéroblastes en anneau dans la moelle osseuse), aucun traitement antérieur par ASE et taux d'érythropoïétine sérique ≤ 200 U/L. Si un patient est RS- (défini comme ayant < 15 % de sidéroblastes en anneau dans la moelle osseuse), un traitement préalable par ASE et tout taux d'érythropoïétine sérique sont autorisés.
4. Aucune autre option de traitement, conformément aux directives MDS applicables, n'est disponible et/ou appropriée pour le patient, à la discrétion de l'investigateur.
5. Statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2 (si lié à l'anémie).
6. Fonction rénale (créatinine ≤ 2 x limite supérieure de la normale [LSN]) et hépatique (bilirubine totale < 2 x LSN et AST et ALT < 3 x LSN) adéquates.
7. Saturation adéquate de la transferrine (≥ 15 %), ferritine (≥ 50 µg/L), folate (≥ 4,5 nmol/L [≥ 2,0 µg/L]) et vitamine B12 (≥ 148 pmol/L [≥ 200 pg/mL]) pendant le dépistage (une supplémentation et un nouveau test pendant le dépistage sont acceptables).
8. Les femmes en âge de procréer (définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale, ou qui ne sont pas naturellement ménopausées depuis ≥ 24 mois consécutifs) doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sanguin négatif avant l'inscription et utiliser des méthodes de contraception adéquates (abstinence, contraceptifs oraux, méthode de barrière avec spermicide ou stérilisation chirurgicale) pendant la participation à l'étude et pendant 12 semaines après la dernière dose d'ACE-536. Les hommes doivent accepter d'utiliser un préservatif en latex lors de tout contact sexuel avec des femmes en âge de procréer tout en participant à l'étude et pendant 12 semaines après la dernière dose d'ACE 536, même s'il a subi une vasectomie réussie. Les patients doivent être informés des mesures à prendre pour prévenir la grossesse et les toxicités potentielles avant la première dose d'ACE-536.
9. Les patients sont en mesure de respecter le calendrier des visites d'étude, de comprendre et de se conformer à toutes les exigences du protocole.
10. Les patients comprennent et sont en mesure de fournir un consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion clés :

1. Traitement antérieur par azacitidine ou décitabine.

2. Traitement dans les 28 jours précédant le Cycle 1 Jour 1 avec :

   i) agent stimulant l'érythropoïèse (ASE), ii) facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) et facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF), iii) lénalidomide.

3. Traitement par chélation du fer si initié dans les 56 jours précédant le cycle 1 Jour 1.
4. Traitement avec un autre médicament ou dispositif expérimental, ou thérapie approuvée pour une utilisation expérimentale ≤ 28 jours avant le cycle 1 jour 1, ou si la demi-vie du produit précédent est connue, dans les 5 fois la demi-vie avant le cycle 1 jour 1 , selon la durée la plus longue.
5. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le cycle 1 jour 1. Les patients doivent avoir complètement récupéré de toute intervention chirurgicale antérieure avant le cycle 1 jour 1.
6. Numération plaquettaire < 30 x 109/L.
7. Toute infection active nécessitant une antibiothérapie parentérale dans les 28 jours précédant le cycle 1 jour 1 ou des antibiotiques oraux dans les 14 jours suivant le cycle 1 jour 1.
8. Antécédents d'accident vasculaire cérébral, de thrombose veineuse profonde (TVP) ou d'embolie artérielle dans les 6 mois précédant le cycle 1 jour 1.
9. Connu positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B infectieuse active (VHB) ou l'hépatite C infectieuse active (VHC).
10. Toute tumeur maligne autre que le SMD qui n'a pas été en rémission et/ou a nécessité un traitement systémique, y compris la radiothérapie, la chimiothérapie, l'hormonothérapie ou la chirurgie, au cours de la dernière année précédant le Cycle 1 Jour 1.
11. Hypertension non contrôlée, définie comme une pression artérielle systolique (TA) ≥ 150 mm Hg ou une TA diastolique ≥ 100 mm Hg.
12. Femelles gestantes ou allaitantes.
13. Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques graves ou d'hypersensibilité aux protéines recombinantes ou aux excipients du médicament expérimental.
14. Toute autre condition non spécifiquement mentionnée ci-dessus qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait le patient de participer à l'étude.
15. Événement transfusionnel dans les 7 jours précédant le cycle 1 Jour 1.
16. Traitement antérieur par sotatercept (ACE-011) ou ACE-536.
17. MDS secondaire.