Studie van ACE-536 voor de behandeling van bloedarmoede bij patiënten met myelodysplastisch syndroom (MDS)

Belangrijkste opnamecriteria:

1. Gedocumenteerde diagnose van idiopathische/de novo MDS of niet-proliferatieve chronische myelomonocytische leukemie (CMML), volgens de WHO-criteria (aantal witte bloedcellen, 13.000/uL), die voldoet aan de International Prognostic Scoring System (IPSS)-classificatie van laag of intermediair-1 risico ziekte zoals bepaald door microscopische en standaard cytogenetische analyses van het beenmerg en perifere volledige bloedtelling (CBC) verkregen tijdens screening.

2. Bloedarmoede gedefinieerd als:

   1. Gemiddelde hemoglobineconcentratie < 10,0 g/dl van 2 metingen (één uitgevoerd binnen één dag voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 en de andere uitgevoerd 7-28 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1, niet beïnvloed door RBC-transfusie binnen 7 dagen na meting) voor niet-transfusieafhankelijke patiënten (gedefinieerd als het hebben gekregen van < 4 eenheden erytrocyten binnen 8 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1), OF
   2. Transfusieafhankelijk, gedefinieerd als het ontvangen van ≥ 4 eenheden erytrocyten binnen 8 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.

3. Serum erytropoëtinespiegels en eerdere behandeling met erytropoëse-stimulerend middel (ESA):

   • Dosisescalatiecohorten en expansiecohort 1 patiënten: Serum erytropoëtinespiegel > 500 E/L, OF, indien ≤ 500 E/L, patiënt reageert niet, is refractair of intolerant voor erytropoëse-stimulerende middelen (ESA's), of ESA's zijn gecontra-indiceerd of niet beschikbaar.
   • Expansie cohort 2 patiënten: Als patiënt RS+ is (gedefinieerd als ≥ 15% ringsideroblasten in het beenmerg), geen eerdere ESA-behandeling en serum erytropoëtinespiegel ≤ 200 E/L. Als een patiënt RS- is (gedefinieerd als <15% ringsideroblasten in het beenmerg), is voorafgaande ESA-behandeling en elke serumerytropoëtinespiegel toegestaan.
4. Volgens de toepasselijke MDS-richtlijnen zijn er geen alternatieve behandelingsopties beschikbaar en/of geschikt voor de patiënt, naar goeddunken van de onderzoeker.
5. ECOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2 (indien gerelateerd aan bloedarmoede).
6. Adequate nierfunctie (creatinine ≤ 2 x bovengrens van normaal [ULN]) en leverfunctie (totaal bilirubine < 2 x ULN en ASAT en ALAT < 3 x ULN).
7. Adequate transferrineverzadiging (≥ 15%), ferritine (≥ 50 µg/L), foliumzuur (≥ 4,5 nmol/L [≥ 2,0 µg/L]) en vitamine B12 (≥ 148 pmol/L [≥ 200 pg/ml]) tijdens de screening (suppletie en hertest tijdens de screening is acceptabel).
8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan, of niet van nature postmenopauzaal zijn ≥ 24 opeenvolgende maanden) moeten een negatieve urine- of bloedzwangerschapstest hebben voordat ze worden ingeschreven en geschikte anticonceptiemethoden gebruiken (onthouding, orale anticonceptiva, barrièremethode met zaaddodend middel of chirurgische sterilisatie) tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende 12 weken na de laatste dosis ACE-536. Mannen moeten ermee instemmen een latex condoom te gebruiken tijdens elk seksueel contact met vrouwen in de vruchtbare leeftijd tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende 12 weken na de laatste dosis ACE 536, zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan. Patiënten moeten voorafgaand aan de eerste dosis ACE-536 worden voorgelicht over de te nemen maatregelen om zwangerschap en mogelijke toxiciteit te voorkomen.
9. Patiënten kunnen zich houden aan het studiebezoekschema, alle protocolvereisten begrijpen en naleven.
10. Patiënten begrijpen en kunnen schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.

Belangrijkste uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met azacitidine of decitabine.

2. Behandeling binnen 28 dagen voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1 met:

   i) Erytropoëse-stimulerend middel (ESA), ii) Granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) en granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF), iii) Lenalidomide.

3. IJzerchelatietherapie indien gestart binnen 56 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
4. Behandeling met een ander geneesmiddel of hulpmiddel in onderzoek, of goedgekeurde therapie voor gebruik in onderzoek ≤ 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1, of als de halfwaardetijd van het vorige product bekend is, binnen 5 keer de halfwaardetijd voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 , welke langer is.
5. Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1. Patiënten moeten volledig hersteld zijn van een eerdere operatie voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
6. Aantal bloedplaatjes < 30 x 109/L.
7. Elke actieve infectie die parenterale antibioticatherapie vereist binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 of orale antibiotica binnen 14 dagen na cyclus 1 dag 1.
8. Voorgeschiedenis van een beroerte, diepe veneuze trombose (DVT) of arteriële embolie binnen 6 maanden voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1.
9. Bekend positief voor humaan immunodeficiëntievirus (hiv), actieve infectieuze hepatitis B (HBV) of actieve infectieuze hepatitis C (HCV).
10. Elke andere maligniteit dan MDS die niet in remissie is geweest en/of waarvoor systemische therapie nodig was, waaronder bestraling, chemotherapie, hormoontherapie of chirurgie, in het laatste jaar voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
11. Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als systolische bloeddruk (BP) ≥ 150 mm Hg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mm Hg.
12. Zwangere of zogende vrouwtjes.
13. Voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties of overgevoeligheid voor recombinante eiwitten of hulpstoffen in het onderzoeksgeneesmiddel.
14. Elke andere aandoening die hierboven niet specifiek is vermeld en die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt zou beletten deel te nemen aan het onderzoek.
15. Transfusiegebeurtenis binnen 7 dagen voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1.
16. Voorafgaande behandeling met sotatercept (ACE-011) of ACE-536.
17. Secundaire MDS.