Studie ACE-536 pro léčbu anémie u pacientů s myelodysplastickým syndromem (MDS)

Klíčová kritéria pro zařazení:

1. Dokumentovaná diagnóza idiopatické/de novo MDS nebo neproliferativní chronické myelomonocytární leukémie (CMML) podle kritérií WHO (bílý krevní obraz, 13 000/ul), která splňuje klasifikaci IPSS (International Prognostic Scoring System) nízkého nebo středního rizika 1 onemocnění, jak bylo stanoveno mikroskopickými a standardními cytogenetickými analýzami kostní dřeně a periferního kompletního krevního obrazu (CBC) získaných během screeningu.

2. Anémie definovaná jako:

   1. Průměrná koncentrace hemoglobinu < 10,0 g/dl ze 2 měření (jedno provedené během jednoho dne před cyklem 1 dne 1 a druhé provedené 7–28 dnů před cyklem 1, dne 1, neovlivněné transfuzí červených krvinek během 7 dnů od měření) pro pacienti nezávislí na transfuzích (definovaní jako pacienti, kteří dostali < 4 jednotky erytrocytů během 8 týdnů před cyklem 1 den 1), NEBO
   2. Závislá na transfuzi, definovaná jako příjem ≥ 4 jednotek červených krvinek během 8 týdnů před 1. cyklem 1. den.

3. Hladiny erytropoetinu v séru a předchozí léčba látkou stimulující erytropoézu (ESA):

   • Pacienti v kohortách s eskalací dávky a expanzní kohortě 1: Hladina erytropoetinu v séru > 500 U/l, NEBO, pokud je ≤ 500 U/l, pacient nereaguje, je refrakterní nebo netoleruje látky stimulující erytropoézu (ESA) nebo jsou ESA kontraindikovány nebo nedostupné.
   • Pacienti expanzní kohorty 2: Pokud je pacient RS+ (definovaný jako pacient s ≥ 15 % prstencových sideroblastů v kostní dřeni), bez předchozí léčby ESA a hladiny erytropoetinu v séru ≤ 200 U/l. Pokud je pacient RS- (definovaný jako s < 15 % prstencových sideroblastů v kostní dřeni), je povolena předchozí léčba ESA a jakákoliv hladina erytropoetinu v séru.
4. Podle uvážení zkoušejícího nejsou dostupné a/nebo vhodné pro pacienta žádné alternativní možnosti léčby podle příslušných pokynů MDS.
5. Stav výkonnosti ECOG 0, 1 nebo 2 (pokud souvisí s anémií).
6. Přiměřená funkce ledvin (kreatinin ≤ 2 x horní hranice normy [ULN]) a jater (celkový bilirubin < 2 x ULN a AST a ALT < 3 x ULN).
7. Přiměřená saturace transferinu (≥ 15 %), feritin (≥ 50 µg/l), folát (≥ 4,5 nmol/l [≥ 2,0 µg/l]) a vitamin B12 (≥ 148 pmol/l [≥ 200 pg/ml]) během screeningu (suplementace a opakované testování během screeningu je přijatelné).
8. Ženy v plodném věku (definované jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo nejsou přirozeně postmenopauzální ≥ 24 po sobě jdoucích měsíců) musí mít před zařazením negativní těhotenský test z moči nebo krve a musí používat adekvátní antikoncepční metody (abstinence, perorální antikoncepce, bariérová metoda se spermicidem nebo chirurgická sterilizace) během účasti ve studii a po dobu 12 týdnů po poslední dávce ACE-536. Muži musí souhlasit s používáním latexového kondomu během jakéhokoli sexuálního kontaktu se ženami ve fertilním věku během účasti ve studii a po dobu 12 týdnů po poslední dávce ACE 536, i když podstoupili úspěšnou vasektomii. Před první dávkou ACE-536 musí být pacientky poučeny o opatřeních, která mají být použita k prevenci těhotenství a potenciálních toxicit.
9. Pacienti jsou schopni dodržovat plán studijní návštěvy, rozumět všem požadavkům protokolu a dodržovat je.
10. Pacienti rozumí a jsou schopni poskytnout písemný informovaný souhlas.

Klíčová kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba azacitidinem nebo decitabinem.

2. Léčba během 28 dnů před cyklem 1 den 1 s:

   i) činidlo stimulující erytropoézu (ESA), ii) faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) a faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF), iii) lenalidomid.

3. Chelatační terapie železa, pokud byla zahájena během 56 dnů před cyklem 1, dnem 1.
4. Léčba jiným zkoumaným lékem nebo zařízením nebo schválená terapie pro zkušební použití ≤ 28 dní před 1. cyklem, dne 1, nebo pokud je znám poločas předchozího přípravku, v rámci 5násobku poločasu před cyklem 1, dne 1 , podle toho, co je delší.
5. Velká operace během 28 dnů před 1. cyklem, dnem 1. Pacienti se musí zcela zotavit z jakékoli předchozí operace před 1. cyklem, dnem 1.
6. Počet krevních destiček < 30 x 109/l.
7. Jakákoli aktivní infekce vyžadující parenterální antibiotickou léčbu během 28 dnů před 1. cyklem, den 1, nebo perorální antibiotika během 14 dnů od cyklu 1, den 1.
8. Anamnéza cévní mozkové příhody, hluboké žilní trombózy (DVT) nebo arteriální embolie během 6 měsíců před cyklem 1, dnem 1.
9. Známý pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), aktivní infekční hepatitidu B (HBV) nebo aktivní infekční hepatitidu C (HCV).
10. Jakákoli malignita jiná než MDS, která nebyla v remisi a/nebo vyžadovala systémovou léčbu včetně ozařování, chemoterapie, hormonální terapie nebo chirurgického zákroku, během posledního roku před 1. cyklem dne 1.
11. Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako systolický krevní tlak (BP) ≥ 150 mm Hg nebo diastolický TK ≥ 100 mm Hg.
12. Březí nebo kojící samice.
13. Závažné alergické nebo anafylaktické reakce nebo přecitlivělost na rekombinantní proteiny nebo pomocné látky ve zkoumaném léku v anamnéze.
14. Jakýkoli jiný stav, který není konkrétně uveden výše, který by podle úsudku zkoušejícího bránil pacientovi v účasti ve studii.
15. Transfuze během 7 dnů před cyklem 1 Den 1.
16. Předchozí léčba sotaterceptem (ACE-011) nebo ACE-536.
17. Sekundární MDS.