Estudo do ACE-536 para Tratamento de Anemia em Pacientes com Síndromes Mielodisplásicas (SMD)

Principais Critérios de Inclusão:

1. Diagnóstico documentado de SMD idiopática/de novo ou leucemia mielomonocítica crônica não proliferativa (LMMC), de acordo com os critérios da OMS (contagem de glóbulos brancos, 13.000/uL), que atende à classificação do Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica (IPSS) de risco baixo ou intermediário-1 doença determinada por análises citogenéticas microscópicas e padrão da medula óssea e hemograma completo periférico (CBC) obtido durante a triagem.

2. Anemia definida como:

   1. Concentração média de hemoglobina < 10,0 g/dL de 2 medições (uma realizada um dia antes do Ciclo 1 Dia 1 e a outra realizada 7-28 dias antes do Ciclo 1 Dia 1, não influenciada pela transfusão de hemácias dentro de 7 dias após a medição) para pacientes não dependentes de transfusão (definidos como tendo recebido < 4 unidades de hemácias dentro de 8 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1), OU
   2. Dependente de transfusão, definido como tendo recebido ≥ 4 unidades de hemácias nas 8 semanas anteriores ao Dia 1 do Ciclo 1.

3. Níveis séricos de eritropoietina e tratamento prévio com agente estimulante da eritropoiese (ESA):

   • Coortes de escalonamento de dose e pacientes da coorte de expansão 1: nível de eritropoetina sérica > 500 U/L, OU, se ≤ 500 U/L, o paciente não responde, é refratário ou intolerante a agentes estimuladores da eritropoiese (AEEs) ou AEEs são contraindicados ou indisponível.
   • Pacientes da coorte de expansão 2: Se o paciente for RS+ (definido como tendo ≥ 15% de sideroblastos em anel na medula óssea), sem tratamento prévio com ESA e nível sérico de eritropoetina ≤ 200 U/L. Se um paciente for RS- (definido como tendo < 15% de sideroblastos em anel na medula óssea), o tratamento prévio com ESA e qualquer nível sérico de eritropoetina são permitidos.
4. Nenhuma opção alternativa de tratamento, de acordo com as diretrizes MDS aplicáveis, está disponível e/ou apropriada para o paciente, a critério do investigador.
5. Status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2 (se relacionado a anemia).
6. Função renal adequada (creatinina ≤ 2 x limite superior do normal [LSN]) e hepática (bilirrubina total < 2 x LSN e AST e ALT < 3 x LSN).
7. Saturação adequada de transferrina (≥ 15%), ferritina (≥ 50 µg/L), folato (≥ 4,5 nmol/L [≥ 2,0 µg/L]) e vitamina B12 (≥ 148 pmol/L [≥ 200 pg/mL]) durante a triagem (suplementação e reteste durante a triagem são aceitáveis).
8. Mulheres com potencial para engravidar (definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia ou ooforectomia bilateral, ou não estão naturalmente na pós-menopausa ≥ 24 meses consecutivos) devem ter teste de gravidez de urina ou sangue negativo antes da inscrição e usar métodos de controle de natalidade adequados (abstinência, contraceptivos orais, método de barreira com espermicida ou esterilização cirúrgica) durante a participação no estudo e por 12 semanas após a última dose de ACE-536. Os homens devem concordar em usar um preservativo de látex durante qualquer contato sexual com mulheres com potencial para engravidar durante a participação no estudo e por 12 semanas após a última dose de ACE 536, mesmo que tenham se submetido a uma vasectomia bem-sucedida. Os pacientes devem ser aconselhados sobre as medidas a serem usadas para prevenir a gravidez e possíveis toxicidades antes da primeira dose de ACE-536.
9. Os pacientes são capazes de aderir ao cronograma de visitas do estudo, entender e cumprir todos os requisitos do protocolo.
10. Os pacientes entendem e são capazes de fornecer consentimento informado por escrito.

Principais Critérios de Exclusão:

1. Tratamento prévio com azacitidina ou decitabina.

2. Tratamento dentro de 28 dias antes do Ciclo 1 Dia 1 com:

   i) Agente estimulador da eritropoiese (ESA), ii) Fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF) e fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), iii) Lenalidomida.

3. Terapia de quelação de ferro se iniciada dentro de 56 dias antes do Ciclo 1 Dia 1.
4. Tratamento com outro medicamento ou dispositivo experimental, ou terapia aprovada para uso experimental ≤ 28 dias antes do Ciclo 1 Dia 1, ou se a meia-vida do produto anterior for conhecida, dentro de 5 vezes a meia-vida anterior ao Ciclo 1 Dia 1 , o que for mais longo.
5. Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1. Os pacientes devem ter se recuperado completamente de qualquer cirurgia anterior antes do Dia 1 do Ciclo 1.
6. Contagem de plaquetas < 30 x 109/L.
7. Qualquer infecção ativa que requeira antibioticoterapia parenteral dentro de 28 dias antes do Ciclo 1 Dia 1 ou antibióticos orais dentro de 14 dias do Ciclo 1 Dia 1.
8. História de acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda (TVP) ou embolia arterial nos 6 meses anteriores ao Ciclo 1 Dia 1.
9. Positivo positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite infecciosa ativa B (HBV) ou hepatite infecciosa ativa C (HCV).
10. Qualquer malignidade que não seja SMD que não tenha estado em remissão e/ou tenha exigido terapia sistêmica, incluindo radiação, quimioterapia, terapia hormonal ou cirurgia, no último ano anterior ao Dia 1 do Ciclo 1.
11. Hipertensão não controlada, definida como pressão arterial sistólica (PA) ≥ 150 mm Hg ou PA diastólica ≥ 100 mm Hg.
12. Fêmeas grávidas ou lactantes.
13. História de reações alérgicas ou anafiláticas graves ou hipersensibilidade a proteínas recombinantes ou excipientes do medicamento em investigação.
14. Qualquer outra condição não mencionada especificamente acima que, no julgamento do investigador, impeça o paciente de participar do estudo.
15. Evento de transfusão dentro de 7 dias antes do Ciclo 1 Dia 1.
16. Tratamento prévio com sotatercept (ACE-011) ou ACE-536.
17. MD Secundário.