Undersøgelse af ACE-536 til behandling af anæmi hos patienter med myelodysplastiske syndromer (MDS)

Nøgleinklusionskriterier:

1. Dokumenteret diagnose af idiopatisk/de novo MDS eller ikke-proliferativ kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML), i henhold til WHO-kriterier (hvidt blodtal, 13.000/uL), der opfylder International Prognostic Scoring System (IPSS) klassifikation af lav eller mellem-1 risiko sygdom som bestemt ved mikroskopiske og standard cytogenetiske analyser af knoglemarven og det perifere fuldstændige blodtal (CBC) opnået under screening.

2. Anæmi defineret som:

   1. Gennemsnitlig hæmoglobinkoncentration < 10,0 g/dL af 2 målinger (den ene udført inden for én dag før cyklus 1 dag 1 og den anden udført 7-28 dage før cyklus 1 dag 1, ikke påvirket af RBC-transfusion inden for 7 dage efter måling) for ikke-transfusionsafhængige patienter (defineret som at have modtaget < 4 enheder røde blodlegemer inden for 8 uger før cyklus 1 dag 1), ELLER
   2. Transfusionsafhængig, defineret som at have modtaget ≥ 4 enheder af røde blodlegemer inden for 8 uger før cyklus 1 dag 1.

3. Serum-erytropoietinniveauer og tidligere behandling med erythropoiesis-stimulerende middel (ESA):

   • Dosiseskaleringskohorter og ekspansionskohorte 1-patienter: Serum erythropoietin-niveau > 500 U/L, ELLER, hvis ≤ 500 U/L, patienten er ikke-reagerende, refraktær eller intolerant over for erythropoiesis-stimulerende midler (ESA'er), eller ESA'er er kontraindiceret eller ikke tilgængelig.
   • Ekspansionskohorte 2 patienter: Hvis patienten er RS+ (defineret som at have ≥ 15 % ringsideroblaster i knoglemarven), ingen tidligere ESA-behandling og serum erythropoietin niveau ≤ 200 U/L. Hvis en patient er RS- (defineret som at have < 15 % ringsideroblaster i knoglemarven), er forudgående ESA-behandling og ethvert erythropoietinniveau i serum tilladt.
4. Ingen alternative behandlingsmuligheder i henhold til gældende MDS-retningslinjer er tilgængelige og/eller passende for patienten efter investigatorens skøn.
5. ECOG præstationsstatus på 0, 1 eller 2 (hvis relateret til anæmi).
6. Tilstrækkelig nyrefunktion (kreatinin ≤ 2 x øvre grænse for normal [ULN]) og hepatisk (total bilirubin < 2 x ULN og ASAT og ALAT < 3 x ULN).
7. Tilstrækkelig transferrinmætning (≥ 15%), ferritin (≥ 50 µg/L), folat (≥ 4,5 nmol/L [≥ 2,0 µg/L]) og vitamin B12 (≥ 148 pmol/L [≥ 200 pg/mL]) under screening (tilskud og gentest under screening er acceptabelt).
8. Kvinder i den fødedygtige alder (defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået hysterektomi eller bilateral oophorektomi eller ikke er naturligt postmenopausale ≥ 24 på hinanden følgende måneder) skal have negativ urin- eller blodgraviditetstest før tilmelding og anvende passende præventionsmetoder (abstinens, orale præventionsmidler, barrieremetode med spermicid eller kirurgisk sterilisering) under studiedeltagelse og i 12 uger efter den sidste dosis af ACE-536. Mænd skal acceptere at bruge et latexkondom under enhver seksuel kontakt med kvinder i den fødedygtige alder, mens de deltager i undersøgelsen og i 12 uger efter den sidste dosis af ACE 536, selvom han har gennemgået en vellykket vasektomi. Patienter skal rådgives om foranstaltninger, der skal anvendes for at forhindre graviditet og potentielle toksiciteter før den første dosis af ACE-536.
9. Patienterne er i stand til at overholde tidsplanen for studiebesøg, forstå og overholde alle protokolkrav.
10. Patienterne forstår og er i stand til at give skriftligt informeret samtykke.

Nøgleekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med azacitidin eller decitabin.

2. Behandling inden for 28 dage før cyklus 1 dag 1 med:

   i) Erythropoiesis-stimulerende middel (ESA), ii) Granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) og granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF), iii) Lenalidomid.

3. Jernchelatbehandling, hvis den påbegyndes inden for 56 dage før cyklus 1, dag 1.
4. Behandling med et andet forsøgslægemiddel eller -udstyr eller godkendt terapi til forsøgsbrug ≤ 28 dage før cyklus 1 dag 1, eller hvis halveringstiden for det tidligere produkt er kendt, inden for 5 gange halveringstiden før cyklus 1 dag 1 , alt efter hvad der er længst.
5. Større operation inden for 28 dage før cyklus 1 dag 1. Patienter skal være fuldstændig restitueret fra enhver tidligere operation før cyklus 1 dag 1.
6. Blodpladeantal < 30 x 109/L.
7. Enhver aktiv infektion, der kræver parenteral antibiotikabehandling inden for 28 dage før cyklus 1 dag 1 eller orale antibiotika inden for 14 dage efter cyklus 1 dag 1.
8. Anamnese med slagtilfælde, dyb venetrombose (DVT) eller arteriel emboli inden for 6 måneder før cyklus 1 dag 1.
9. Kendt positiv for human immundefektvirus (HIV), aktiv infektiøs hepatitis B (HBV) eller aktiv infektiøs hepatitis C (HCV).
10. Enhver anden malignitet end MDS, som ikke har været i remission og/eller har krævet systemisk terapi, inklusive stråling, kemoterapi, hormonbehandling eller kirurgi, inden for det sidste år forud for cyklus 1 dag 1.
11. Ukontrolleret hypertension, defineret som systolisk blodtryk (BP) ≥ 150 mm Hg eller diastolisk BP ≥ 100 mm Hg.
12. Drægtige eller ammende hunner.
13. Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner eller overfølsomhed over for rekombinante proteiner eller hjælpestoffer i forsøgslægemidlet.
14. Enhver anden tilstand, som ikke specifikt er nævnt ovenfor, og som efter investigatorens vurdering ville udelukke patienten fra at deltage i undersøgelsen.
15. Transfusionshændelse inden for 7 dage før cyklus 1 dag 1.
16. Forudgående behandling med sotatercept (ACE-011) eller ACE-536.
17. Sekundær MDS.