Studie zu ACE-536 zur Behandlung von Anämie bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS)

Wichtige Einschlusskriterien:

1. Dokumentierte Diagnose von idiopathischem/de novo MDS oder nicht-proliferativer chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML) gemäß WHO-Kriterien (weißes Blutbild, 13.000/uL), die die Klassifizierung des International Prognostic Scoring System (IPSS) als niedriges oder mittleres Risiko 1 erfüllt Krankheit, bestimmt durch mikroskopische und standardmäßige zytogenetische Analysen des Knochenmarks und peripheres vollständiges Blutbild (CBC), das während des Screenings erhalten wurde.

2. Anämie definiert als:

   1. Mittlere Hämoglobinkonzentration < 10,0 g/dL von 2 Messungen (eine durchgeführt innerhalb eines Tages vor Tag 1 von Zyklus 1 und die andere 7–28 Tage vor Tag 1 von Zyklus 1, nicht beeinflusst durch Erythrozytentransfusion innerhalb von 7 Tagen nach der Messung) für nicht transfusionsabhängige Patienten (definiert als Patienten, die < 4 Einheiten Erythrozyten innerhalb von 8 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 erhalten haben) ODER
   2. Transfusionsabhängig, definiert als Erhalt von ≥ 4 Einheiten Erythrozyten innerhalb von 8 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1.

3. Erythropoietinspiegel im Serum und vorherige Behandlung mit Erythropoese-stimulierenden Mitteln (ESA):

   • Dosiseskalationskohorten und Patienten der Expansionskohorte 1: Erythropoietinspiegel im Serum > 500 U/l ODER, wenn ≤ 500 U/l, der Patient reagiert nicht, refraktär oder intolerant gegenüber Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffen (ESAs) oder ESAs sind kontraindiziert oder nicht verfügbar.
   • Patienten der Expansionskohorte 2: Wenn der Patient RS+ ist (definiert als ≥ 15 % Ringsideroblasten im Knochenmark), keine vorherige ESA-Behandlung und Serum-Erythropoietinspiegel ≤ 200 U/l. Wenn ein Patient RS- ist (definiert als < 15 % Ringsideroblasten im Knochenmark), ist eine vorherige ESA-Behandlung und jeglicher Erythropoetinspiegel im Serum zulässig.
4. Nach Ermessen des Prüfarztes sind gemäß den geltenden MDS-Richtlinien keine alternativen Behandlungsoptionen verfügbar und/oder für den Patienten geeignet.
5. ECOG-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2 (falls im Zusammenhang mit Anämie).
6. Angemessene Nieren- (Kreatinin ≤ 2 x Obergrenze des Normalwerts [ULN]) und Leberfunktion (Gesamtbilirubin < 2 x ULN und AST und ALT < 3 x ULN).
7. Angemessene Transferrinsättigung (≥ 15 %), Ferritin (≥ 50 µg/L), Folsäure (≥ 4,5 nmol/L [≥ 2,0 µg/L]) und Vitamin B12 (≥ 148 pmol/L [≥ 200 pg/ml]) während des Screenings (Ergänzung und Wiederholungstest während des Screenings sind akzeptabel).
8. Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben oder nicht auf natürliche Weise ≥ 24 aufeinanderfolgende Monate postmenopausal sind) müssen vor der Einschreibung einen negativen Urin- oder Blutschwangerschaftstest haben und angemessene Verhütungsmethoden anwenden (Abstinenz, orale Kontrazeptiva, Barrieremethode mit Spermizid oder chirurgische Sterilisation) während der Studienteilnahme und für 12 Wochen nach der letzten Dosis von ACE-536. Männer müssen zustimmen, während der Teilnahme an der Studie und für 12 Wochen nach der letzten Dosis von ACE 536 bei jedem sexuellen Kontakt mit Frauen im gebärfähigen Alter ein Latexkondom zu verwenden, selbst wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben. Die Patientinnen müssen vor der ersten Dosis von ACE-536 über Maßnahmen zur Schwangerschaftsverhütung und mögliche Toxizitäten aufgeklärt werden.
9. Die Patienten sind in der Lage, den Studienvisitenplan einzuhalten und alle Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten.
10. Die Patienten verstehen und sind in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Wichtige Ausschlusskriterien:

1. Vorbehandlung mit Azacitidin oder Decitabin.

2. Behandlung innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 mit:

   i) Erythropoese-stimulierendes Mittel (ESA), ii) Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF), iii) Lenalidomid.

3. Eisenchelattherapie, wenn innerhalb von 56 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 begonnen.
4. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder -gerät oder einer zugelassenen Therapie für Prüfzwecke ≤ 28 Tage vor Tag 1 von Zyklus 1 oder, wenn die Halbwertszeit des vorherigen Produkts bekannt ist, innerhalb des 5-fachen der Halbwertszeit vor Tag 1 von Zyklus 1 , was auch immer länger ist.
5. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1. Die Patienten müssen sich vor Tag 1 von Zyklus 1 vollständig von einer früheren Operation erholt haben.
6. Thrombozytenzahl < 30 x 109/l.
7. Jede aktive Infektion, die eine parenterale Antibiotikatherapie innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 oder orale Antibiotika innerhalb von 14 Tagen von Tag 1 von Zyklus 1 erfordert.
8. Vorgeschichte von Schlaganfall, tiefer Venenthrombose (TVT) oder arterieller Embolie innerhalb von 6 Monaten vor Zyklus 1 Tag 1.
9. Bekanntermaßen positiv für Human Immunodeficiency Virus (HIV), aktive infektiöse Hepatitis B (HBV) oder aktive infektiöse Hepatitis C (HCV).
10. Alle bösartigen Erkrankungen außer MDS, die nicht in Remission waren und/oder innerhalb des letzten Jahres vor Tag 1 von Zyklus 1 eine systemische Therapie, einschließlich Bestrahlung, Chemotherapie, Hormontherapie oder Operation, erforderten.
11. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck (BD) ≥ 150 mm Hg oder diastolischer BD ≥ 100 mm Hg.
12. Schwangere oder stillende Frauen.
13. Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen oder Überempfindlichkeit gegen rekombinante Proteine ​​oder Hilfsstoffe im Prüfpräparat.
14. Jede andere oben nicht ausdrücklich erwähnte Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten von der Teilnahme an der Studie ausschließen würde.
15. Transfusionsereignis innerhalb von 7 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1.
16. Vorbehandlung mit Sotatercept (ACE-011) oder ACE-536.
17. Sekundär-MDB.