Badanie ACE-536 w leczeniu niedokrwistości u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (MDS)

Kluczowe kryteria włączenia:

1. Udokumentowane rozpoznanie idiopatycznej/de novo MDS lub nieproliferacyjnej przewlekłej białaczki mielomonocytowej (CMML), zgodnie z kryteriami WHO (liczba białych krwinek, 13 000/ul), spełniające kryteria klasyfikacji IPSS (International Prognostic Scoring System) dla niskiego lub pośredniego-1 ryzyka choroby, jak określono za pomocą mikroskopowych i standardowych analiz cytogenetycznych szpiku kostnego i pełnej morfologii krwi obwodowej (CBC) uzyskanej podczas badań przesiewowych.

2. Niedokrwistość zdefiniowana jako:

   1. Średnie stężenie hemoglobiny < 10,0 g/dl z 2 pomiarów (jeden wykonany w ciągu jednego dnia przed 1. pacjenci nieuzależnieni od transfuzji (zdefiniowani jako ci, którzy otrzymali < 4 jednostki krwinek czerwonych w ciągu 8 tygodni przed 1. dniem cyklu 1), LUB
   2. Zależne od transfuzji, zdefiniowane jako otrzymanie ≥ 4 jednostek krwinek czerwonych w ciągu 8 tygodni przed 1. dniem cyklu 1.

3. Stężenie erytropoetyny w surowicy i wcześniejsze leczenie czynnikiem stymulującym erytropoezę (ESA):

   • Kohorty zwiększania dawki i kohorta ekspansji 1 pacjentów: poziom erytropoetyny w surowicy > 500 j./l, OR, jeśli ≤ 500 j./l, pacjent nie reaguje, jest oporny lub nie toleruje środków stymulujących erytropoezę (ESA) lub ESA są przeciwwskazane lub niedostępne.
   • Pacjenci z kohorty ekspansyjnej 2: jeśli pacjent jest RS+ (zdefiniowany jako mający ≥ 15% syderoblastów pierścieniowych w szpiku kostnym), nie był wcześniej leczony ESA i poziom erytropoetyny w surowicy ≤ 200 j./l. Jeśli pacjent jest RS- (zdefiniowany jako posiadający < 15% syderoblastów pierścieniowych w szpiku kostnym), dozwolone jest uprzednie leczenie ESA i dowolny poziom erytropoetyny w surowicy.
4. Żadne alternatywne opcje leczenia, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi MDS, nie są dostępne i/lub odpowiednie dla pacjenta, według uznania badacza.
5. Stan sprawności wg ECOG 0, 1 lub 2 (jeśli jest związany z niedokrwistością).
6. Odpowiednia czynność nerek (kreatynina ≤ 2 x górna granica normy [GGN]) i wątroby (bilirubina całkowita < 2 x GGN oraz AspAT i AlAT < 3 x GGN).
7. Odpowiednie wysycenie transferyny (≥ 15%), ferrytyna (≥ 50 µg/l), folian (≥ 4,5 nmol/l [≥ 2,0 µg/l]) i witamina B12 (≥ 148 pmol/l [≥ 200 pg/ml]) podczas badania przesiewowego (dopuszczalna jest suplementacja i ponowne badanie podczas badania przesiewowego).
8. Kobiety w wieku rozrodczym (zdefiniowane jako dojrzałe seksualnie kobiety, które nie przeszły histerektomii lub obustronnego wycięcia jajników lub które nie są naturalnie po menopauzie ≥ 24 kolejnych miesięcy) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub krwi przed włączeniem do badania i stosować odpowiednie metody antykoncepcji (abstynencja, doustne środki antykoncepcyjne, metoda mechaniczna ze środkiem plemnikobójczym lub sterylizacja chirurgiczna) podczas udziału w badaniu i przez 12 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki ACE-536. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na używanie lateksowej prezerwatywy podczas wszelkich kontaktów seksualnych z kobietami w wieku rozrodczym podczas udziału w badaniu i przez 12 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki ACE 536, nawet jeśli przeszedł udaną wazektomię. Przed podaniem pierwszej dawki ACE-536 pacjentki należy poinformować o środkach, które należy zastosować w celu zapobiegania ciąży i potencjalnej toksyczności.
9. Pacjenci są w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych, rozumieją i przestrzegają wszystkich wymagań protokołu.
10. Pacjenci rozumieją i są w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę.

Kluczowe kryteria wykluczenia:

1. Wcześniejsze leczenie azacytydyną lub decytabiną.

2. Leczenie w ciągu 28 dni przed cyklem 1 Dzień 1:

   i) czynnik stymulujący erytropoezę (ESA), ii) czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF), iii) lenalidomid.

3. Terapia chelatacją żelaza, jeśli została rozpoczęta w ciągu 56 dni przed cyklem 1. Dzień 1.
4. Leczenie innym badanym lekiem lub urządzeniem albo zatwierdzoną terapią do celów eksperymentalnych ≤ 28 dni przed cyklem 1 Dzień 1 lub jeśli znany jest okres półtrwania poprzedniego produktu, w ciągu 5-krotności okresu półtrwania przed cyklem 1 Dzień 1 , w zależności od tego, który jest dłuższy.
5. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed 1. dniem cyklu 1. Pacjenci muszą całkowicie wyzdrowieć po wszelkich wcześniejszych operacjach przed 1. dniem cyklu 1.
6. Liczba płytek krwi < 30 x 109/l.
7. Każda czynna infekcja wymagająca antybiotykoterapii pozajelitowej w ciągu 28 dni przed 1. dniem cyklu 1 lub antybiotyków doustnych w ciągu 14 dni przed 1. dniem cyklu 1.
8. Historia udaru mózgu, zakrzepicy żył głębokich (DVT) lub zatorowości tętniczej w ciągu 6 miesięcy przed cyklem 1. Dzień 1.
9. Znany pozytywny wynik na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), aktywnego zakaźnego zapalenia wątroby typu B (HBV) lub aktywnego zakaźnego zapalenia wątroby typu C (HCV).
10. Każdy nowotwór złośliwy inny niż MDS, który nie był w remisji i/lub wymagał leczenia ogólnoustrojowego, w tym radioterapii, chemioterapii, terapii hormonalnej lub zabiegu chirurgicznego, w ciągu ostatniego roku przed 1. dniem cyklu 1.
11. Niekontrolowane nadciśnienie, definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi (BP) ≥ 150 mm Hg lub rozkurczowe BP ≥ 100 mm Hg.
12. Samice w ciąży lub karmiące.
13. Historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych lub nadwrażliwości na rekombinowane białka lub substancje pomocnicze w badanym leku.
14. Wszelkie inne warunki, które nie zostały wyraźnie wymienione powyżej, a które w ocenie badacza wykluczyłyby pacjenta z udziału w badaniu.
15. Transfuzja w ciągu 7 dni przed cyklem 1 Dzień 1.
16. Wcześniejsze leczenie sotaterceptem (ACE-011) lub ACE-536.
17. MDS wtórny.