Исследование ACE-536 для лечения анемии у пациентов с миелодиспластическими синдромами (МДС)

Ключевые критерии включения:

1. Документально подтвержденный диагноз идиопатического/de novo МДС или непролиферативного хронического миеломоноцитарного лейкоза (ХММЛ) в соответствии с критериями ВОЗ (количество лейкоцитов 13 000/мкл), соответствующий классификации Международной прогностической системы оценки (IPSS) низкого или промежуточного риска 1 заболевание, определяемое с помощью микроскопического и стандартного цитогенетического анализов костного мозга и общего анализа периферической крови (ОАК), полученного при скрининге.

2. Анемия определяется как:

   1. Средняя концентрация гемоглобина < 10,0 г/дл из 2 измерений (одно выполнено в течение одного дня до цикла 1, день 1, а другое выполнено за 7-28 дней до цикла 1, день 1, без влияния переливания эритроцитов в течение 7 дней после измерения) для пациенты, не зависящие от переливания крови (определяемые как получившие < 4 единиц эритроцитов в течение 8 недель до цикла 1, день 1), ИЛИ
   2. Зависимость от переливания крови, определяемая как получение ≥ 4 единиц эритроцитов в течение 8 недель до цикла 1, день 1.

3. Уровни эритропоэтина в сыворотке и предшествующее лечение стимуляторами эритропоэза (ESA):

   • Когорты повышения дозы и группа расширения 1 пациентов: уровень эритропоэтина в сыворотке > 500 ЕД/л, ИЛИ, если ≤ 500 ЕД/л, пациент не реагирует, рефрактерен или не переносит стимулирующие эритропоэз агенты (ESA), или ESA противопоказаны или недоступен.
   • Расширенная когорта 2 пациентов: если у пациента РС+ (определяется как наличие ≥ 15% кольцевых сидеробластов в костном мозге), отсутствие предшествующего лечения ЭСС и уровень эритропоэтина в сыворотке ≤ 200 ЕД/л. Если у пациента РС- (определяется как наличие < 15% кольцевых сидеробластов в костном мозге), допускается предварительное лечение ЭСС и любой уровень эритропоэтина в сыворотке.
4. Никакие альтернативные варианты лечения в соответствии с применимыми рекомендациями MDS не доступны и/или не подходят для пациента по усмотрению исследователя.
5. Статус производительности ECOG 0, 1 или 2 (если это связано с анемией).
6. Адекватная функция почек (креатинин ≤ 2 х верхней границы нормы [ВГН]) и печени (общий билирубин < 2 х ВГН и АСТ и АЛТ < 3 х ВГН).
7. Адекватное насыщение трансферрина (≥ 15%), ферритина (≥ 50 мкг/л), фолиевой кислоты (≥ 4,5 нмоль/л [≥ 2,0 мкг/л]) и витамина B12 (≥ 148 пмоль/л [≥ 200 пг/мл]) во время скрининга (добавка и повторное тестирование во время скрининга допустимы).
8. Женщины, способные к деторождению (определяемые как половозрелые женщины, не подвергшиеся гистерэктомии или двусторонней овариэктомии, или не находящиеся в естественной постменопаузе ≥ 24 месяцев подряд) должны иметь отрицательный результат анализа мочи или крови на беременность до регистрации и использовать адекватные методы контроля над рождаемостью (воздержание, пероральные контрацептивы, барьерный метод со спермицидом или хирургическая стерилизация) во время участия в исследовании и в течение 12 недель после последней дозы ACE-536. Мужчины должны согласиться использовать латексный презерватив во время любого сексуального контакта с женщинами детородного возраста во время участия в исследовании и в течение 12 недель после последней дозы ACE 536, даже если он перенес успешную вазэктомию. Пациенты должны быть проинформированы о мерах, которые следует использовать для предотвращения беременности и потенциальной токсичности, до первой дозы ACE-536.
9. Пациенты могут придерживаться графика визитов в рамках исследования, понимать и соблюдать все требования протокола.
10. Пациенты понимают и могут дать письменное информированное согласие.

Ключевые критерии исключения:

1. Предварительное лечение азацитидином или децитабином.

2. Лечение в течение 28 дней до цикла 1, день 1:

   i) стимулятор эритропоэза (ESA), ii) гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), iii) леналидомид.

3. Терапия хелатированием железа, если она начата в течение 56 дней до цикла 1, день 1.
4. Лечение другим исследуемым лекарственным средством или устройством или утвержденной терапией для исследовательского применения за ≤ 28 дней до цикла 1, день 1, или, если период полувыведения предыдущего препарата известен, в пределах 5-кратного периода полувыведения до цикла 1, день 1 , в зависимости от того, что длиннее.
5. Серьезная операция в течение 28 дней до цикла 1, день 1. Пациенты должны полностью восстановиться после любой предыдущей операции до цикла 1, день 1.
6. Количество тромбоцитов < 30 x 109/л.
7. Любая активная инфекция, требующая парентеральной антибиотикотерапии в течение 28 дней до 1-го дня цикла или пероральных антибиотиков в течение 14 дней после 1-го дня цикла.
8. История инсульта, тромбоза глубоких вен (ТГВ) или артериальной эмболии в течение 6 месяцев до цикла 1, день 1.
9. Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), активный инфекционный гепатит В (ВГВ) или активный инфекционный гепатит С (ВГС).
10. Любое злокачественное новообразование, кроме МДС, которое не находилось в стадии ремиссии и/или требовало системной терапии, включая лучевую терапию, химиотерапию, гормональную терапию или хирургическое вмешательство, в течение последнего года перед циклом 1, день 1.
11. Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление (АД) ≥ 150 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥ 100 мм рт.ст.
12. Беременные или кормящие самки.
13. Наличие в анамнезе тяжелых аллергических или анафилактических реакций или повышенной чувствительности к рекомбинантным белкам или вспомогательным веществам исследуемого препарата.
14. Любое другое состояние, конкретно не указанное выше, которое, по мнению исследователя, исключает участие пациента в исследовании.
15. Переливание в течение 7 дней до цикла 1 День 1.
16. Предшествующее лечение сотатерцептом (ACE-011) или ACE-536.
17. Вторичный МДС.