Studio dell'ACE-536 per il trattamento dell'anemia nei pazienti con sindromi mielodisplastiche (MDS)

Criteri chiave di inclusione:

1. Diagnosi documentata di MDS idiopatica/de novo o leucemia mielomonocitica cronica non proliferativa (CMML), secondo i criteri dell'OMS (conta dei globuli bianchi, 13.000/uL), che soddisfa la classificazione IPSS (International Prognostic Scoring System) di rischio basso o intermedio-1 malattia determinata mediante analisi citogenetiche microscopiche e standard del midollo osseo e dell'emocromo periferico (CBC) ottenuto durante lo screening.

2. Anemia definita come:

   1. Concentrazione media di emoglobina < 10,0 g/dL di 2 misurazioni (una eseguita entro un giorno prima del Giorno 1 del Ciclo 1 e l'altra eseguita 7-28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1, non influenzata dalla trasfusione di globuli rossi entro 7 giorni dalla misurazione) per pazienti non dipendenti da trasfusioni (definiti come che hanno ricevuto < 4 unità di globuli rossi entro 8 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1), OPPURE
   2. Dipendente da trasfusione, definito come aver ricevuto ≥ 4 unità di globuli rossi entro 8 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1.

3. Livelli sierici di eritropoietina e precedente trattamento con agente stimolante l'eritropoiesi (ESA):

   • Coorti di aumento della dose e pazienti della coorte di espansione 1: livello sierico di eritropoietina > 500 U/L, OPPURE, se ≤ 500 U/L, il paziente non risponde, è refrattario o intollerante agli agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA) o gli ESA sono controindicati o non disponibile.
   • Pazienti della coorte di espansione 2: se il paziente è RS+ (definito come avente ≥ 15% di sideroblasti ad anello nel midollo osseo), nessun precedente trattamento con ESA e livello sierico di eritropoietina ≤ 200 U/L. Se un paziente è RS- (definito come con <15% di sideroblasti ad anello nel midollo osseo), è consentito un precedente trattamento con ESA e qualsiasi livello di eritropoietina sierica.
4. Nessuna opzione terapeutica alternativa, secondo le linee guida MDS applicabili, è disponibile e/o appropriata per il paziente, a discrezione dello sperimentatore.
5. Performance status ECOG di 0, 1 o 2 (se correlato all'anemia).
6. Adeguata funzionalità renale (creatinina ≤ 2 x limite superiore della norma [ULN]) ed epatica (bilirubina totale < 2 x ULN e AST e ALT < 3 x ULN).
7. Adeguata saturazione della transferrina (≥ 15%), ferritina (≥ 50 µg/L), folato (≥ 4,5 nmol/L [≥ 2,0 µg/L]) e vitamina B12 (≥ 148 pmol/L [≥ 200 pg/mL]) durante lo screening (l'integrazione e la ripetizione del test durante lo screening sono accettabili).
8. Le donne in età fertile (definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia o ovariectomia bilaterale, o non sono naturalmente in postmenopausa ≥ 24 mesi consecutivi) devono avere un test di gravidanza su urine o sangue negativo prima dell'arruolamento e utilizzare metodi di controllo delle nascite adeguati (astinenza, contraccettivi orali, metodo di barriera con spermicida o sterilizzazione chirurgica) durante la partecipazione allo studio e per 12 settimane dopo l'ultima dose di ACE-536. I maschi devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante qualsiasi contatto sessuale con femmine in età fertile durante la partecipazione allo studio e per 12 settimane dopo l'ultima dose di ACE 536, anche se ha subito una vasectomia riuscita. I pazienti devono essere informati sulle misure da utilizzare per prevenire la gravidanza e potenziali tossicità prima della prima dose di ACE-536.
9. I pazienti sono in grado di aderire al programma delle visite dello studio, comprendere e rispettare tutti i requisiti del protocollo.
10. I pazienti comprendono e sono in grado di fornire il consenso informato scritto.

Criteri chiave di esclusione:

1. Precedente trattamento con azacitidina o decitabina.

2. Trattamento entro 28 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1 con:

   i) Agente stimolante l'eritropoiesi (ESA), ii) Fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF), iii) Lenalidomide.

3. Terapia ferrochelante se iniziata entro 56 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
4. Trattamento con un altro farmaco o dispositivo sperimentale o terapia approvata per uso sperimentale ≤ 28 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1, o se l'emivita del prodotto precedente è nota, entro 5 volte l'emivita prima del Ciclo 1 Giorno 1 , qualunque sia il più lungo.
5. Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1. I pazienti devono essersi completamente ripresi da qualsiasi precedente intervento chirurgico prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
6. Conta piastrinica < 30 x 109/L.
7. Qualsiasi infezione attiva che richieda una terapia antibiotica parenterale entro 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 o antibiotici orali entro 14 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1.
8. Storia di ictus, trombosi venosa profonda (TVP) o embolia arteriosa nei 6 mesi precedenti il ​​Giorno 1 del Ciclo 1.
9. Noto positivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite infettiva attiva B (HBV) o epatite infettiva attiva C (HCV).
10. Qualsiasi tumore maligno diverso da MDS che non è stato in remissione e/o ha richiesto una terapia sistemica tra cui radiazioni, chemioterapia, terapia ormonale o intervento chirurgico, nell'ultimo anno prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
11. Ipertensione incontrollata, definita come pressione arteriosa sistolica (PA) ≥ 150 mm Hg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mm Hg.
12. Donne in gravidanza o in allattamento.
13. Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche o ipersensibilità alle proteine ​​ricombinanti o agli eccipienti nel farmaco sperimentale.
14. Qualsiasi altra condizione non specificamente indicata sopra che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbe al paziente la partecipazione allo studio.
15. Evento trasfusionale entro 7 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
16. Precedente trattamento con sotatercept (ACE-011) o ACE-536.
17. MDS secondario.