Estudio de ACE-536 para el tratamiento de la anemia en pacientes con síndromes mielodisplásicos (MDS)

Criterios clave de inclusión:

1. Diagnóstico documentado de SMD idiopático/de novo o leucemia mielomonocítica crónica no proliferativa (CMML), según los criterios de la OMS (recuento de glóbulos blancos, 13 000/uL), que cumple con la clasificación del Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica (IPSS) de riesgo bajo o intermedio-1 enfermedad según lo determinado por análisis citogenéticos microscópicos y estándar de la médula ósea y hemograma completo (CSC) periférico obtenido durante la selección.

2. Anemia definida como:

   1. Concentración media de hemoglobina < 10,0 g/dL de 2 mediciones (una realizada un día antes del Día 1 del Ciclo 1 y la otra realizada entre 7 y 28 días antes del Día 1 del Ciclo 1, no influenciada por la transfusión de glóbulos rojos dentro de los 7 días posteriores a la medición) para pacientes no dependientes de transfusiones (definidos como que han recibido < 4 unidades de glóbulos rojos dentro de las 8 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1), O
   2. Dependiente de transfusión, definido como haber recibido ≥ 4 unidades de glóbulos rojos dentro de las 8 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1.

3. Niveles séricos de eritropoyetina y tratamiento previo con un agente estimulante de la eritropoyesis (ESA):

   • Cohortes de aumento de dosis y pacientes de la cohorte de expansión 1: Nivel de eritropoyetina sérica > 500 U/L, O, si ≤ 500 U/L, el paciente no responde, es refractario o intolerante a los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) o los AEE están contraindicados o no disponible.
   • Pacientes de la cohorte de expansión 2: si el paciente es RS+ (definido como tener ≥ 15 % de sideroblastos anulares en la médula ósea), sin tratamiento previo con AEE y nivel de eritropoyetina sérica ≤ 200 U/L. Si un paciente es RS- (definido como tener < 15% de sideroblastos anulares en la médula ósea), se permite el tratamiento previo con ESA y cualquier nivel de eritropoyetina sérica.
4. No hay opciones de tratamiento alternativas, según las pautas aplicables de MDS, disponibles y/o apropiadas para el paciente, a discreción del investigador.
5. Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2 (si está relacionado con anemia).
6. Función renal adecuada (creatinina ≤ 2 x límite superior de lo normal [LSN]) y hepática (bilirrubina total < 2 x ULN y AST y ALT < 3 x ULN).
7. Saturación adecuada de transferrina (≥ 15%), ferritina (≥ 50 µg/L), folato (≥ 4,5 nmol/L [≥ 2,0 µg/L]) y vitamina B12 (≥ 148 pmol/L [≥ 200 pg/mL]) durante la evaluación (es aceptable la suplementación y la repetición de la prueba durante la evaluación).
8. Las mujeres en edad fértil (definidas como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral, o que no son posmenopáusicas naturales ≥ 24 meses consecutivos) deben tener una prueba de embarazo en orina o sangre negativa antes de la inscripción y usar métodos anticonceptivos adecuados (abstinencia, anticonceptivos orales, método de barrera con espermicida o esterilización quirúrgica) durante la participación en el estudio y durante las 12 semanas posteriores a la última dosis de ACE-536. Los hombres deben aceptar usar un condón de látex durante cualquier contacto sexual con mujeres en edad fértil mientras participen en el estudio y durante las 12 semanas posteriores a la última dosis de ACE 536, incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa. Se debe asesorar a los pacientes sobre las medidas que se deben usar para prevenir el embarazo y las posibles toxicidades antes de la primera dosis de ACE-536.
9. Los pacientes pueden cumplir con el programa de visitas del estudio, comprender y cumplir con todos los requisitos del protocolo.
10. Los pacientes entienden y pueden dar su consentimiento informado por escrito.

Criterios clave de exclusión:

1. Tratamiento previo con azacitidina o decitabina.

2. Tratamiento dentro de los 28 días anteriores al Ciclo 1 Día 1 con:

   i) Agente estimulante de la eritropoyesis (ESA), ii) Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), iii) Lenalidomida.

3. Terapia de quelación de hierro si se inició dentro de los 56 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
4. Tratamiento con otro fármaco o dispositivo en investigación, o terapia aprobada para uso en investigación ≤ 28 días antes del Día 1 del Ciclo 1, o si se conoce la vida media del producto anterior, dentro de 5 veces la vida media anterior al Día 1 del Ciclo 1 , el que sea más largo.
5. Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1. Los pacientes deben haberse recuperado por completo de cualquier cirugía anterior antes del Día 1 del Ciclo 1.
6. Recuento de plaquetas < 30 x 109/L.
7. Cualquier infección activa que requiera tratamiento antibiótico parenteral dentro de los 28 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1 o antibióticos orales dentro de los 14 días posteriores al Día 1 del Ciclo 1.
8. Antecedentes de accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda (TVP) o embolia arterial en los 6 meses anteriores al día 1 del ciclo 1.
9. Positivo conocido para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B infecciosa activa (VHB) o hepatitis C infecciosa activa (VHC).
10. Cualquier malignidad que no sea MDS que no haya estado en remisión y/o haya requerido terapia sistémica que incluya radiación, quimioterapia, terapia hormonal o cirugía, en el último año anterior al Día 1 del Ciclo 1.
11. Hipertensión no controlada, definida como presión arterial sistólica (PA) ≥ 150 mm Hg o PA diastólica ≥ 100 mm Hg.
12. Hembras gestantes o lactantes.
13. Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves o hipersensibilidad a proteínas recombinantes o excipientes en el fármaco en investigación.
14. Cualquier otra condición no mencionada específicamente anteriormente que, a juicio del investigador, impediría que el paciente participara en el estudio.
15. Evento de transfusión dentro de los 7 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
16. Tratamiento previo con sotatercept (ACE-011) o ACE-536.
17. SMD secundario.