Studie av ACE-536 for behandling av anemi hos pasienter med myelodysplastiske syndromer (MDS)

Viktige inkluderingskriterier:

1. Dokumentert diagnose av idiopatisk/de novo MDS eller ikke-proliferativ kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML), i henhold til WHOs kriterier (hvitt blodantall, 13 000/uL), som oppfyller International Prognostic Scoring System (IPSS) klassifisering av lav eller middels-1 risiko sykdom bestemt ved mikroskopiske og standard cytogenetiske analyser av benmargen og perifert fullstendig blodtelling (CBC) oppnådd under screening.

2. Anemi definert som:

   1. Gjennomsnittlig hemoglobinkonsentrasjon < 10,0 g/dL av 2 målinger (en utført innen én dag før syklus 1 dag 1 og den andre utført 7-28 dager før syklus 1 dag 1, ikke påvirket av RBC-transfusjon innen 7 dager etter måling) for ikke-transfusjonsavhengige pasienter (definert som å ha mottatt < 4 enheter RBC innen 8 uker før syklus 1 dag 1), ELLER
   2. Transfusjonsavhengig, definert som å ha mottatt ≥ 4 enheter RBC innen 8 uker før syklus 1 dag 1.

3. Serum erytropoietinnivåer og tidligere behandling med erytropoiesis-stimulerende middel (ESA):

   • Doseeskaleringskohorter og ekspansjonskohort 1-pasienter: Serum erytropoietinnivå > 500 U/L, ELLER, hvis ≤ 500 U/L, pasienten er ikke-responsiv, refraktær eller intolerant overfor erytropoiesis-stimulerende midler (ESA), eller ESA er kontraindisert eller utilgjengelig.
   • Ekspansjonskohort 2 pasienter: Hvis pasienten er RS+ (definert som å ha ≥ 15 % ringsideroblaster i benmargen), ingen tidligere ESA-behandling og serum erytropoietinnivå ≤ 200 U/L. Hvis en pasient er RS- (definert som å ha < 15 % ringsideroblaster i benmargen), er tidligere ESA-behandling og ethvert erytropoietinnivå i serum tillatt.
4. Ingen alternative behandlingsalternativer, i henhold til gjeldende MDS-retningslinjer, er tilgjengelige og/eller passende for pasienten, etter utrederens skjønn.
5. ECOG-ytelsesstatus på 0, 1 eller 2 (hvis relatert til anemi).
6. Tilstrekkelig nyrefunksjon (kreatinin ≤ 2 x øvre normalgrense [ULN]) og hepatisk (total bilirubin < 2 x ULN og ASAT og ALAT < 3 x ULN).
7. Tilstrekkelig transferrinmetning (≥ 15 %), ferritin (≥ 50 µg/L), folat (≥ 4,5 nmol/L [≥ 2,0 µg/L]) og vitamin B12 (≥ 148 pmol/L [≥ 200 pg/mL]) under screening (supplering og retest under screening er akseptabelt).
8. Kvinner i fertil alder (definert som kjønnsmodne kvinner som ikke har gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi, eller som ikke er naturlig postmenopausale ≥ 24 måneder på rad) må ha negativ urin- eller blodgraviditetstest før påmelding og bruke adekvate prevensjonsmetoder (abstinens, orale prevensjonsmidler, barrieremetode med sæddrepende middel eller kirurgisk sterilisering) under studiedeltakelse og i 12 uker etter siste dose av ACE-536. Menn må godta å bruke latekskondom under all seksuell kontakt med kvinner i fertil alder mens de deltar i studien og i 12 uker etter siste dose av ACE 536, selv om han har gjennomgått en vellykket vasektomi. Pasienter må informeres om tiltak som skal brukes for å forhindre graviditet og potensielle toksisiteter før den første dosen av ACE-536.
9. Pasienter er i stand til å overholde tidsplanen for studiebesøk, forstå og overholde alle protokollkrav.
10. Pasienter forstår og kan gi skriftlig informert samtykke.

Nøkkelekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med azacitidin eller decitabin.

2. Behandling innen 28 dager før syklus 1 dag 1 med:

   i) Erytropoiesestimulerende middel (ESA), ii) Granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) og granulocytt-makrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF), iii) Lenalidomid.

3. Jernchelatbehandling hvis den startes innen 56 dager før syklus 1 dag 1.
4. Behandling med et annet undersøkelsesmiddel eller utstyr, eller godkjent terapi for undersøkelsesbruk ≤ 28 dager før syklus 1 dag 1, eller hvis halveringstiden til det forrige preparatet er kjent, innen 5 ganger halveringstiden før syklus 1 dag 1 , avhengig av hva som er lengst.
5. Større operasjon innen 28 dager før syklus 1 dag 1. Pasienter må være fullstendig restituert fra tidligere operasjoner før syklus 1 dag 1.
6. Blodplateantall < 30 x 109/L.
7. Enhver aktiv infeksjon som krever parenteral antibiotikabehandling innen 28 dager før syklus 1 dag 1 eller orale antibiotika innen 14 dager etter syklus 1 dag 1.
8. Anamnese med slag, dyp venetrombose (DVT) eller arteriell emboli innen 6 måneder før syklus 1 dag 1.
9. Kjent positiv for humant immunsviktvirus (HIV), aktiv infeksiøs hepatitt B (HBV) eller aktiv infeksiøs hepatitt C (HCV).
10. Enhver annen malignitet enn MDS som ikke har vært i remisjon og/eller har krevd systemisk terapi inkludert stråling, kjemoterapi, hormonbehandling eller kirurgi, i løpet av det siste året før syklus 1 dag 1.
11. Ukontrollert hypertensjon, definert som systolisk blodtrykk (BP) ≥ 150 mm Hg eller diastolisk BP ≥ 100 mm Hg.
12. Drektige eller ammende kvinner.
13. Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner eller overfølsomhet overfor rekombinante proteiner eller hjelpestoffer i undersøkelsesstoffet.
14. Enhver annen tilstand som ikke er spesifikt nevnt ovenfor, og som etter etterforskerens vurdering ville utelukke pasienten fra å delta i studien.
15. Transfusjonshendelse innen 7 dager før syklus 1 dag 1.
16. Tidligere behandling med sotatercept (ACE-011) eller ACE-536.
17. Sekundær MDS.