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Thérapie ciblée BRAF et immunothérapie combinées pour le mélanome

14 mars 2017 mis à jour par: Ryan Sullivan, M.D., Massachusetts General Hospital

COMBAT 1 : Un essai de phase II sur la thérapie combinée ciblée sur BRAF et l'immunothérapie pour le mélanome

Cette étude de recherche est un essai clinique de phase II d'une combinaison expérimentale de médicaments (vémurafénib et aldesleukine) pour savoir si la combinaison fonctionne dans le traitement d'un cancer spécifique. Bien que le vémurafénib et l'aldesleukine soient tous deux approuvés par la FDA pour le traitement du mélanome métastatique, la FDA n'a pas encore approuvé l'association du vémurafénib et de l'aldesleukine.

Les chercheurs ont découvert qu'un grand nombre de cellules de mélanome ont des mutations dans le gène BRAF. Il a été démontré que le vémurafénib bloque les effets de ces mutations dans le gène BRAF et, par conséquent, peut aider à prévenir la croissance du cancer.

L'aldesleukine, également appelée IL-2, est un médicament d'immunothérapie administré par perfusion intraveineuse qui augmente la croissance des cellules clés du système immunitaire responsables du ciblage des cellules cancéreuses. L'activation d'un plus grand nombre de ces cellules clés, appelées lymphocytes T et cellules tueuses naturelles, entraîne une augmentation de la mort des cellules cancéreuses.

Le gène BRAF est situé sur une voie plus large appelée voie MAPK. Des études ont montré que lorsqu'un inhibiteur de BRAF, comme le vémurafénib, est utilisé pour bloquer la voie MAPK, les mélanocytes ou les cellules cancéreuses expriment plus de protéines à leur surface, ce qui facilite leur reconnaissance et leur destruction par les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles. Cela suggère que la combinaison d'une thérapie ciblée par BRAF avec l'aldesleukine, qui active davantage de ces globules blancs, peut entraîner une augmentation de la mort des cellules cancéreuses.

Dans cette étude de recherche, les chercheurs cherchent à déterminer si la combinaison de vemurafenib (un inhibiteur de BRAF) et d'aldesleukine (un médicament d'immunothérapie) fonctionne ensemble pour produire un meilleur résultat de santé chez les personnes atteintes de mélanome métastatique.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les sujets prendront du vemurafenib par voie orale deux fois par jour pendant 2 semaines. Après cette période d'introduction, les sujets recevront de l'aldesleukine par perfusion IV le jour 15 de l'étude. Une cure d'aldesleukine dure 12 semaines; les sujets recevront de l'aldesleukine par perfusion IV toutes les 8 heures pendant les cinq premiers jours. Les sujets seront hospitalisés pendant les 5 jours pendant lesquels ils reçoivent de l'aldesleukine.

La semaine 1 de l'aldesleukine sera les jours 15 à 19 (M-F) du cycle de 12 semaines. Après la semaine 1 de traitement, les sujets sortiront de l'hôpital et ne prendront du vémurafénib à domicile que la semaine suivante. Les sujets viendront ensuite pour une semaine supplémentaire d'aldesleukine pendant les jours 29 à 33 du cycle de 12 semaines. C'est ce qu'on appelle la semaine 2 de l'aldesleukine.

Les sujets continueront à prendre du vémurafénib deux fois par jour pendant le traitement par aldesleukine. Leur cancer sera évalué lors du dépistage et à la semaine 12 suivant le début du premier cours d'aldesleukine avec un scanner. Après le premier cycle, les tumeurs seront évaluées toutes les 8 semaines pour la première année, puis toutes les 12 semaines pour les années 2 et 3, tous les 6 mois pour l'année 5, et annuellement par la suite.

Si les scans montrent que le cancer du sujet s'est amélioré après le premier cours d'aldesleukine, les sujets peuvent être autorisés à continuer avec un deuxième cours. En cas de deuxième cure d'aldesleukine, les sujets resteront sous vemurafenib tout au long de la deuxième cure.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

6

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02215
        • Beth Israel Deaconess Medical Center
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02113
        • Massachusetts General Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Mélanome métastatique ou non résécable confirmé histologiquement avec mutation V600E
  • Maladie mesurable
  • Peut avoir reçu une immunothérapie antérieure (à l'exclusion de l'interleukine 2)
  • Espérance de vie supérieure à 3 mois
  • Récupéré des effets d'une chirurgie antérieure et / ou d'une blessure traumatique
  • Doit accepter d'utiliser une contraception efficace

Critère d'exclusion:

  • Enceinte ou allaitante
  • Conditions psychologiques, familiales ou autres qui pourraient entraver le respect du protocole
  • Recevoir d'autres agents d'études
  • Antécédents de méningite carcinomateuse
  • Métastases cérébrales actives connues
  • Avoir reçu un inhibiteur de BRAF
  • Maladie intercurrente non contrôlée
  • Séropositif sous traitement antirétroviral
  • Antécédents d'une tumeur maligne différente au cours des 5 dernières années (sauf cancer du col de l'utérus in situ ou carcinome basocellulaire/squameux de la peau)
  • Hépatite active B ou C
  • Avoir reçu une greffe allogénique de moelle osseuse ou une greffe d'organe

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Bras de traitement

Vemurafenib oral 960 milligrammes deux fois par jour plus aldesleukine intraveineuse 600 000 UI/kg toutes les huit heures jusqu'à tolérance (maximum 14 doses) pendant cinq jours les jours 15 à 19 du cycle 1 et les jours 1 à 5 du cycle 2. (Un cycle correspond à 28 jours)

Le premier cycle de traitement consistera en trois cycles de 28 jours (12 semaines) : 2 semaines de vémurafénib initial plus 3 semaines sous IL-2 plus 7 semaines d'attente.

Un deuxième traitement peut être administré à la discrétion de l'investigateur, s'il existe des preuves de stabilité ou de régression de la tumeur.
Médicament: Aldesleukine
Traitement intraveineux administré toutes les 8 heures jusqu'à 14 doses par semaine.
Autres noms:
  • Proleukine
  • IL-2
  • Interleukine 2
Médicament: Vémurafénib
Comprimés administrés deux fois par jour.
Autres noms:
  • PLX4032
  • RG7204
  • Zelboraf
  • RO5185426

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie sans progression
Délai: 3 années
Évaluer l'efficacité (mesurée par la survie sans progression (SSP)) des patients atteints de mélanome métastatique avec mutation V600E traités par l'association de vémurafénib et d'aldesleukine. La survie sans progression est définie comme le temps entre la première dose du médicament à l'étude et la première occurrence de progression de la maladie ou de décès quelle qu'en soit la cause. La progression est définie à l'aide des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST v.1.1), comme une augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles ou l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions.
3 années

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse global
Délai: 2 années
Déterminer le taux de réponse global (tel que défini comme le taux de réponse objective (réponse complète (RC) ou réponse partielle (RP)) durant de manière continue pendant 12 mois ou plus et commençant à tout moment dans les 12 mois suivant le début du traitement) chez les patients traités par aldesleukine et vémurafénib. Dans cette cohorte limitée, le taux de réponse a été calculé comme la proportion de patients avec une réponse partielle (RP) ou complète (RC) divisée par le nombre total de patients traités. Critères d'évaluation par réponse dans les tumeurs solides (RECIST v.1.1), La « réponse complète » est la disparition de toutes les lésions cibles et la « réponse partielle » est une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, telle que mesurée par CT (tomodensitométrie). Réponse globale (OR) = CR + PR.
2 années
La survie globale
Délai: 2 années
Déterminer la survie globale des patients traités par aldesleukine et vémurafénib. La survie globale est définie comme le temps écoulé entre la première administration du médicament à l'étude et le décès, quelle qu'en soit la cause.
2 années
Nombre de participants subissant des événements indésirables de niveau 3 (graves)
Délai: 2 années
Déterminer la toxicité et l'innocuité de l'administration concomitante d'aldesleukine et de vémurafénib en évaluant les événements indésirables subis par les participants.
2 années
Pourcentage moyen de doses d'aldesleukine reçues par participant
Délai: Environ 9 mois après le début du traitement
Évaluer si le nombre de doses d'aldesleukine pouvant être administrées en toute sécurité est affecté par la co-administration de vémurafénib. Le nombre total de doses prévues d'aldesleukine était de 28 dans chacun des cours 1 et 2. Un participant recevant les 28 doses du cours 1 serait considéré comme recevant 100 % des doses.
Environ 9 mois après le début du traitement
Rapport des lymphocytes T CD8+ aux lymphocytes T régulateurs
Délai: Jusqu'à 8 semaines après le début du traitement
Des échantillons de tumeurs ont été prélevés avant le traitement, après 1 à 2 semaines sous vémurafénib seul et après administration d'aldesleukine (interleukine 2 à haute dose, HD-IL2). Une cytométrie en flux multi-paramètres a été réalisée pour mesurer la fréquence des lymphocytes T régulateurs et des lymphocytes T CD8+. Le rapport CD8/Treg a été calculé.
Jusqu'à 8 semaines après le début du traitement

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Massachusetts General Hospital

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Ryan J Sullivan, MD, MGH Cancer Center

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 janvier 2013

Achèvement primaire (RÉEL)

1 février 2015

Achèvement de l'étude (RÉEL)

1 mars 2016

Dates d'inscription aux études

Première soumission

16 décembre 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

18 décembre 2012

Première publication (ESTIMATION)

21 décembre 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

12 avril 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

14 mars 2017

Dernière vérification

1 janvier 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 12-343

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Toutes les données analytiques brutes sur les échantillons de tumeurs et de sang seront partagées dès l'acceptation du manuscrit.

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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