Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Gecombineerde BRAF-gerichte therapie en immunotherapie voor melanoom

14 maart 2017 bijgewerkt door: Ryan Sullivan, M.D., Massachusetts General Hospital

COMBAT 1: een fase II-studie van gecombineerde BRAF-gerichte therapie en immunotherapie voor melanoom

Deze onderzoeksstudie is een klinische fase II-studie van een onderzoekscombinatie van geneesmiddelen (vemurafenib en aldesleukin) om te leren of de combinatie werkt bij de behandeling van een specifieke kanker. Hoewel zowel vemurafenib als aldesleukin door de FDA zijn goedgekeurd voor de behandeling van gemetastaseerd melanoom, heeft de FDA de combinatie van vemurafenib en aldesleukin nog niet goedgekeurd.

Onderzoekers hebben ontdekt dat een groot aantal melanoomcellen mutaties heeft in het BRAF-gen. Aangetoond is dat vemurafenib de effecten van deze mutaties in het BRAF-gen blokkeert en als gevolg daarvan de groei van kanker kan helpen voorkomen.

Aldesleukin, ook wel IL-2 genoemd, is een immunotherapie-medicijn dat wordt toegediend via IV-infusie en dat de groei van sleutelcellen in het immuunsysteem verhoogt die verantwoordelijk zijn voor het richten op kankercellen. Het activeren van meer van deze sleutelcellen, genaamd T-lymfocyten en natural-killer-cellen, leidt tot verhoogde kankerceldood.

Het BRAF-gen bevindt zich op een groter pad dat het MAPK-pad wordt genoemd. Studies hebben aangetoond dat wanneer een BRAF-remmer, zoals vemurafenib, wordt gebruikt om de MAPK-route te blokkeren, melanocyten of kankercellen meer eiwitten op hun oppervlak tot expressie brengen, waardoor ze gemakkelijker worden herkend en gedood door T-lymfocyten en natural killer-cellen. Dit suggereert dat het combineren van op BRAF gerichte therapie met aldesleukin, dat meer van deze witte bloedcellen activeert, kan leiden tot een toename van de dood van kankercellen.

In deze onderzoeksstudie kijken de onderzoekers of de combinatie van vemurafenib (een BRAF-remmer) gecombineerd met aldesleukin (een immunotherapie-medicijn) samenwerkt om een ​​betere gezondheidsuitkomst te produceren bij mensen met gemetastaseerd melanoom.

Studie Overzicht

Toestand

Beëindigd

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Proefpersonen zullen gedurende 2 weken tweemaal daags oraal vemurafenib innemen. Na deze gewenningsperiode zullen de proefpersonen op dag 15 van het onderzoek aldesleukin krijgen via een intraveneus infuus. Een kuur met aldesleukin duurt 12 weken; proefpersonen zullen gedurende de eerste vijf dagen om de 8 uur aldesleukin via een intraveneus infuus krijgen. Proefpersonen zullen in het ziekenhuis worden opgenomen gedurende de 5 dagen dat ze aldesleukin krijgen.

Week 1 van aldesleukin is dag 15-19 (M-V) van de cyclus van 12 weken. Na week 1 van de therapie worden de proefpersonen uit het ziekenhuis ontslagen en nemen ze de volgende week alleen vemurafenib thuis in. De proefpersonen krijgen dan nog een week aldesleukin gedurende dag 29-33 van de cyclus van 12 weken. Dit wordt week 2 van aldesleukin genoemd.

Proefpersonen zullen vemurafenib tweemaal daags blijven gebruiken tijdens de behandeling met aldesleukin. Hun kanker zal worden geëvalueerd bij screening en in week 12 na het begin van de eerste aldesleukin-kuur met een CT-scan. Na de eerste cyclus worden de tumoren het eerste jaar om de 8 weken beoordeeld, daarna om de 12 weken voor jaar 2 en 3, om de 6 maanden voor jaar 5 en daarna jaarlijks.

Als uit scans blijkt dat de kanker van de proefpersoon is verbeterd na de eerste kuur met aldesleukin, mag de proefpersoon doorgaan met een tweede kuur. In het geval van een tweede kuur met aldesleukin blijven proefpersonen vemurafenib gedurende de tweede kuur.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

6

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02215
        • Beth Israel Deaconess Medical Center
      • Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02113
        • Massachusetts General Hospital

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (VOLWASSEN, OUDER_ADULT)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Histologisch bevestigd metastatisch of inoperabel melanoom met V600E-mutatie
  • Meetbare ziekte
  • Kan eerdere immunotherapie hebben gekregen (exclusief interleukine 2)
  • Levensverwachting langer dan 3 maanden
  • Hersteld van de gevolgen van een eerdere operatie en/of traumatisch letsel
  • Moet ermee instemmen om effectieve anticonceptie te gebruiken

Uitsluitingscriteria:

  • Zwanger of borstvoeding
  • Psychische, familiale of andere aandoeningen die de naleving van het protocol kunnen belemmeren
  • Andere studieagenten ontvangen
  • Geschiedenis van carcinomateuze meningitis
  • Bekende actieve hersenmetastasen
  • Een BRAF-remmer hebben gekregen
  • Ongecontroleerde bijkomende ziekte
  • Hiv-positief op antiretrovirale therapie
  • Geschiedenis van een andere maligniteit in de afgelopen 5 jaar (behalve baarmoederhalskanker in situ of basaal-/plaveiselcelcarcinoom van de huid)
  • Actieve hepatitis B of C
  • Allogene beenmergtransplantatie of orgaantransplantatie hebben ondergaan

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: BEHANDELING
  • Toewijzing: NA
  • Interventioneel model: SINGLE_GROUP
  • Masker: GEEN

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
EXPERIMENTEEL: Behandelingsarm

Oraal vemurafenib 960 milligram tweemaal daags plus intraveneus aldesleukine 600.000 IE/kg om de acht uur tot tolerantie (maximaal 14 doses) gedurende vijf dagen op dag 15-19 van cyclus 1 en op dag 1-5 van cyclus 2. (Een cyclus is 28 dagen)

De eerste behandelingskuur bestaat uit drie cycli van 28 dagen (12 weken): 2 weken inleidend vemurafenib plus 3 weken op IL-2 plus 7 weken wachten.

Een tweede kuur kan worden gegeven naar goeddunken van de onderzoeker, als er aanwijzingen zijn voor tumorstabiliteit of regressie.
Geneesmiddel: Aldesleukine
Intraveneuze therapie die elke 8 uur wordt gegeven voor maximaal 14 doses per week.
Andere namen:
  • Proleukin
  • IL-2
  • Interleukine 2
Geneesmiddel: Vemurafenib
Tabletten tweemaal daags gegeven.
Andere namen:
  • PLX4032
  • RG7204
  • Zelboraf
  • RO5185426

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Progressievrije overleving
Tijdsspanne: 3 jaar
Om de werkzaamheid te beoordelen (zoals gemeten door progressievrije overleving (PFS)) van patiënten met gemetastaseerd melanoom met V600E-mutatie behandeld met de combinatie van vemurafenib en aldesleukin. Progressievrije overleving wordt gedefinieerd als de tijd tussen de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en het eerste optreden van ziekteprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook. Progressie wordt gedefinieerd met behulp van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v.1.1), als een toename van ten minste 20% van de som van de diameters van doellaesies of het verschijnen van een of meer nieuwe laesies.
3 jaar

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Algehele responspercentage
Tijdsspanne: 2 jaar
Om het algehele responspercentage te bepalen (gedefinieerd als het percentage objectieve respons (complete respons (CR) of partiële respons (PR)) dat ononderbroken aanhoudt gedurende 12 maanden of langer en begint op enig moment binnen 12 maanden na aanvang van de therapie) bij patiënten behandeld met aldesleukin en vemurafenib. In dit beperkte cohort werd het responspercentage berekend als het percentage patiënten met gedeeltelijke (PR) of volledige respons (CR) gedeeld door het totale aantal behandelde patiënten. Evaluatiecriteria per respons in solide tumoren (RECIST v.1.1), 'Volledige respons' is het verdwijnen van alle doellaesies en 'Gedeeltelijke respons' is een afname van ten minste 30% van de som van de diameters van doellaesies, zoals gemeten via CT (computertomografie). Algehele respons (OR) = CR + PR.
2 jaar
Algemeen overleven
Tijdsspanne: 2 jaar
Om de algehele overleving te bepalen bij patiënten die worden behandeld met aldesleukine en vemurafenib. Totale overleving wordt gedefinieerd als de tijd tussen de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en overlijden door welke oorzaak dan ook.
2 jaar
Aantal deelnemers met graad 3 (ernstige) bijwerkingen
Tijdsspanne: 2 jaar
Om de toxiciteit en veiligheid van gelijktijdige toediening van aldesleukine en vemurafenib te bepalen door bijwerkingen die door deelnemers zijn ervaren te beoordelen.
2 jaar
Gemiddeld percentage aldesleukin-doses ontvangen per deelnemer
Tijdsspanne: Ongeveer 9 maanden na aanvang van de behandeling
Om te beoordelen of het aantal doses aldesleukin dat veilig kan worden toegediend, wordt beïnvloed door de gelijktijdige toediening van vemurafenib. Het totale aantal geplande doses aldesleukin was 28 in kuur 1 en kuur 2. Een deelnemer die alle 28 doses in kuur 1 kreeg, zou worden beschouwd als 100 procent van de doses.
Ongeveer 9 maanden na aanvang van de behandeling
Verhouding tussen CD8+ T-cellen en regulerende T-cellen
Tijdsspanne: Tot 8 weken na aanvang van de behandeling
Tumormonsters werden verzameld vóór de behandeling, na 1-2 weken op alleen vemurafenib en na toediening van aldesleukin (hoge dosis interleukine 2, HD-IL2). Multi-parameter flowcytometrie werd uitgevoerd om de frequentie van regulatoire T-cellen en van CD8+ T-cellen te meten. De CD8/Treg-verhouding werd berekend.
Tot 8 weken na aanvang van de behandeling

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Massachusetts General Hospital

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Ryan J Sullivan, MD, MGH Cancer Center

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 januari 2013

Primaire voltooiing (WERKELIJK)

1 februari 2015

Studie voltooiing (WERKELIJK)

1 maart 2016

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

16 december 2012

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

18 december 2012

Eerst geplaatst (SCHATTING)

21 december 2012

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (WERKELIJK)

12 april 2017

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

14 maart 2017

Laatst geverifieerd

1 januari 2017

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 12-343

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

JA

Beschrijving IPD-plan

Alle ruwe analytische gegevens over tumor- en bloedmonsters zullen worden gedeeld na acceptatie van het manuscript.

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren