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Kombinierte BRAF-gerichtete Therapie und Immuntherapie für Melanom

14. März 2017 aktualisiert von: Ryan Sullivan, M.D., Massachusetts General Hospital

COMBAT 1: Eine Phase-II-Studie zur Kombination von BRAF-gerichteter Therapie und Immuntherapie bei Melanomen

Diese Forschungsstudie ist eine klinische Phase-II-Studie mit einer Prüfkombination von Arzneimitteln (Vemurafenib und Aldesleukin), um herauszufinden, ob die Kombination bei der Behandlung eines bestimmten Krebses wirkt. Während sowohl Vemurafenib als auch Aldesleukin von der FDA für die Behandlung des metastasierten Melanoms zugelassen sind, hat die FDA die Kombination von Vemurafenib und Aldesleukin noch nicht zugelassen.

Forscher haben herausgefunden, dass eine große Anzahl von Melanomzellen Mutationen im BRAF-Gen aufweisen. Es wurde gezeigt, dass Vemurafenib die Auswirkungen dieser Mutationen im BRAF-Gen blockiert und dadurch helfen kann, das Krebswachstum zu verhindern.

Aldesleukin, auch als IL-2 bezeichnet, ist ein Immuntherapeutikum, das über eine intravenöse Infusion verabreicht wird und das Wachstum von Schlüsselzellen innerhalb des Immunsystems erhöht, die für die Bekämpfung von Krebszellen verantwortlich sind. Die Aktivierung von mehr dieser Schlüsselzellen, die als T-Lymphozyten und natürliche Killerzellen bezeichnet werden, führt zu einem erhöhten Tod von Krebszellen.

Das BRAF-Gen befindet sich auf einem größeren Weg, der als MAPK-Weg bezeichnet wird. Studien haben gezeigt, dass, wenn ein BRAF-Inhibitor wie Vemurafenib verwendet wird, um den MAPK-Weg zu blockieren, Melanozyten oder Krebszellen mehr Proteine ​​auf ihren Oberflächen exprimieren, wodurch sie für T-Lymphozyten und natürliche Killerzellen leichter zu erkennen und abzutöten sind. Dies deutet darauf hin, dass die Kombination einer BRAF-gerichteten Therapie mit Aldesleukin, das mehr dieser weißen Blutkörperchen aktiviert, zu einem erhöhten Tod von Krebszellen führen kann.

In dieser Forschungsstudie wollen die Forscher herausfinden, ob die Kombination von Vemurafenib (einem BRAF-Hemmer) in Kombination mit Aldesleukin (einem Immuntherapeutikum) zusammenwirkt, um bei Menschen mit metastasierendem Melanom zu einem besseren Gesundheitsergebnis zu führen.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Probanden nehmen 2 Wochen lang zweimal täglich orales Vemurafenib ein. Nach dieser Einführungsphase erhalten die Probanden am 15. Tag der Studie Aldesleukin als intravenöse Infusion. Eine Kur mit Aldesleukin dauert 12 Wochen; Die Probanden erhalten in den ersten fünf Tagen alle 8 Stunden Aldesleukin über eine IV-Infusion. Die Probanden werden für die 5 Tage, in denen sie Aldesleukin erhalten, ins Krankenhaus eingeliefert.

Woche 1 von Aldesleukin sind die Tage 15-19 (M-F) des 12-Wochen-Zyklus. Nach Woche 1 der Therapie werden die Probanden aus dem Krankenhaus entlassen und nehmen in der folgenden Woche nur Vemurafenib zu Hause ein. Die Probanden kommen dann für eine weitere Woche Aldesleukin an den Tagen 29-33 des 12-Wochen-Zyklus. Dies wird als Woche 2 von Aldesleukin bezeichnet.

Die Probanden werden während der Behandlung mit Aldesleukin weiterhin zweimal täglich Vemurafenib einnehmen. Ihr Krebs wird beim Screening und in Woche 12 nach Beginn des ersten Aldesleukin-Zyklus mit einem CT-Scan untersucht. Nach dem ersten Zyklus werden die Tumoren im ersten Jahr alle 8 Wochen, dann im 2. und 3. Jahr alle 12 Wochen, im 5. Jahr alle 6 Monate und danach jährlich untersucht.

Wenn Scans zeigen, dass sich der Krebs des Probanden nach dem ersten Aldesleukin-Zyklus gebessert hat, können die Probanden mit einem zweiten Zyklus fortfahren. Im Falle eines zweiten Behandlungszyklus mit Aldesleukin bleiben die Probanden während des gesamten zweiten Behandlungszyklus auf Vemurafenib.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

6

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02215
        • Beth Israel Deaconess Medical Center
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02113
        • Massachusetts General Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Histologisch bestätigtes metastasiertes oder inoperables Melanom mit V600E-Mutation
  • Messbare Krankheit
  • Kann eine vorherige Immuntherapie erhalten haben (außer Interleukin 2)
  • Lebenserwartung über 3 Monate
  • Erholt von den Folgen einer früheren Operation und/oder traumatischen Verletzung
  • Muss einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen

Ausschlusskriterien:

  • Schwanger oder stillend
  • Psychologische, familiäre oder andere Bedingungen, die die Einhaltung des Protokolls behindern könnten
  • Aufnahme anderer Studienagenten
  • Anamnese einer karzinomatösen Meningitis
  • Bekannte aktive Hirnmetastasen
  • einen BRAF-Hemmer erhalten haben
  • Unkontrollierte interkurrente Krankheit
  • HIV-positiv unter antiretroviraler Therapie
  • Geschichte einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre (außer Gebärmutterhalskrebs in situ oder Basal-/Plattenepithelkarzinom der Haut)
  • Aktive Hepatitis B oder C
  • Haben eine allogene Knochenmarktransplantation oder Organtransplantation erhalten

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Behandlungsarm

Orales Vemurafenib 960 Milligramm zweimal täglich plus intravenöses Aldesleukin 600.000 IE/kg alle acht Stunden bis zur Toleranz (maximal 14 Dosen) über fünf Tage an den Tagen 15–19 von Zyklus 1 und an den Tagen 1–5 von Zyklus 2. (Ein Zyklus ist 28 Tage)

Der erste Behandlungszyklus besteht aus drei 28-tägigen Zyklen (12 Wochen): 2 Wochen Einleitung mit Vemurafenib plus 3 Wochen IL-2 plus 7 Wochen Wartezeit.

Eine zweite Behandlung kann nach Ermessen des Prüfarztes durchgeführt werden, wenn Anzeichen für eine Tumorstabilität oder -regression vorliegen.
Arzneimittel: Aldesleukin
Intravenöse Therapie alle 8 Stunden für bis zu 14 Dosen pro Woche.
Andere Namen:
  • Proleukin
  • IL-2
  • Interleukin 2
Arzneimittel: Vemurafenib
Tabletten zweimal täglich gegeben.
Andere Namen:
  • PLX4032
  • RG7204
  • Selboraf
  • RO5185426

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Progressionsfreies Überleben
Zeitfenster: 3 Jahre
Bewertung der Wirksamkeit (gemessen am progressionsfreien Überleben (PFS)) von Patienten mit metastasiertem Melanom mit V600E-Mutation, die mit der Kombination von Vemurafenib und Aldesleukin behandelt wurden. Das progressionsfreie Überleben ist definiert als die Zeit zwischen der ersten Dosis des Studienmedikaments und dem ersten Auftreten einer Krankheitsprogression oder des Todes jeglicher Ursache. Die Progression wird anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v.1.1) definiert. B. eine mindestens 20 %ige Zunahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen oder das Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen.
3 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtantwortrate
Zeitfenster: 2 Jahre
Bestimmung der Gesamtansprechrate (definiert als Rate des objektiven Ansprechens (vollständiges Ansprechen (CR) oder partielles Ansprechen (PR)), das kontinuierlich über 12 oder mehr Monate andauert und zu einem beliebigen Zeitpunkt innerhalb von 12 Monaten nach Therapiebeginn beginnt) bei Patienten mit Aldesleukin und Vemurafenib behandelt. In dieser begrenzten Kohorte wurde die Ansprechrate als Anteil der Patienten mit partiellem (PR) oder vollständigem Ansprechen (CR) dividiert durch die Gesamtzahl der behandelten Patienten berechnet. Bewertungskriterien pro Antwort bei soliden Tumoren (RECIST v.1.1), „Vollständiges Ansprechen“ ist das Verschwinden aller Zielläsionen und „Partielles Ansprechen“ ist eine Verringerung der Summe der Durchmesser der Zielläsionen um mindestens 30 %, gemessen mittels CT (Computertomographie). Gesamtansprechen (OR) = CR + PR.
2 Jahre
Gesamtüberleben
Zeitfenster: 2 Jahre
Bestimmung des Gesamtüberlebens bei Patienten, die mit Aldesleukin und Vemurafenib behandelt wurden. Das Gesamtüberleben ist definiert als die Zeit zwischen der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und dem Tod jeglicher Ursache.
2 Jahre
Anzahl der Teilnehmer mit Grad 3 (schweren) unerwünschten Ereignissen
Zeitfenster: 2 Jahre
Bestimmung der Toxizität und Sicherheit der gleichzeitigen Verabreichung von Aldesleukin und Vemurafenib durch Bewertung von Nebenwirkungen, die bei den Teilnehmern aufgetreten sind.
2 Jahre
Mittlerer Prozentsatz der erhaltenen Aldesleukin-Dosen pro Teilnehmer
Zeitfenster: Etwa 9 Monate ab Behandlungsbeginn
Beurteilung, ob die Anzahl der Aldesleukin-Dosen, die sicher verabreicht werden können, durch die gleichzeitige Anwendung von Vemurafenib beeinflusst wird. Die Gesamtzahl der geplanten Aldesleukin-Dosen betrug jeweils 28 in Kurs 1 und Kurs 2. Ein Teilnehmer, der alle 28 Dosen in Kurs 1 erhielt, würde als 100 % der Dosen behandelt gelten.
Etwa 9 Monate ab Behandlungsbeginn
Verhältnis von CD8+ T-Zellen zu regulatorischen T-Zellen
Zeitfenster: Bis zu 8 Wochen ab Behandlungsbeginn
Tumorproben wurden vor der Behandlung, nach 1-2 Wochen unter Vemurafenib allein und nach Verabreichung von Aldesleukin (hochdosiertes Interleukin 2, HD-IL2) entnommen. Multiparameter-Durchflusszytometrie wurde durchgeführt, um die Häufigkeit von regulatorischen T-Zellen und von CD8+ T-Zellen zu messen. Das CD8/Treg-Verhältnis wurde berechnet.
Bis zu 8 Wochen ab Behandlungsbeginn

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Massachusetts General Hospital

Ermittler

  • Hauptermittler: Ryan J Sullivan, MD, MGH Cancer Center

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Januar 2013

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

1. Februar 2015

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

1. März 2016

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

16. Dezember 2012

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

18. Dezember 2012

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

21. Dezember 2012

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

12. April 2017

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

14. März 2017

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2017

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 12-343

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

JA

Beschreibung des IPD-Plans

Alle analytischen Rohdaten zu Tumor- und Blutproben werden nach Annahme des Manuskripts weitergegeben.

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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