LDE225 dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein de stade II-III avec récepteurs aux œstrogènes et HER2 négatif

Critères d'inclusion avant l'inscription

• Diagnostic de stade pathologique II ou III ER, PR et carcinome mammaire invasif primaire canalaire ou lobulaire invasif HER2 négatif. ER négatif est défini comme un score Allred de 0-2. PR négatif est défini comme un score Allred de 0 à 4. HER2 négatif est défini comme un score IHC de 0-1 et/ou non amplifié par le test FISH.
• Toute intervention chirurgicale pour le cancer du sein (tel que défini par l'excision chirurgicale du cancer avec une marge négative ou une mastectomie) doit être complète.
• Avoir subi une chirurgie des ganglions lymphatiques axillaires (soit une biopsie du ganglion lymphatique sentinelle ou une dissection des ganglions lymphatiques axillaires) selon la norme institutionnelle.
• Terminé toutes les (néo) chimiothérapies et radiothérapies adjuvantes selon les recommandations des médecins traitants.
• A terminé le traitement contre le cancer le plus récent (chirurgie, radiothérapie ou chimiothérapie) au moins 3 et au plus 24 semaines avant l'inscription. Remarque : les patients qui ont reçu un traitement expérimental néoadjuvant ou adjuvant ou un traitement chirurgical (à l'exception des inhibiteurs de Hh) en participant à un essai clinique ne sont PAS exclus de cette étude tant que l'autre essai n'exclut pas les patients de s'inscrire à un essai clinique adjuvant supplémentaire et l'inscription à cet essai ne compromettra pas les critères d'évaluation (primaires et secondaires) de l'essai clinique primaire. De plus, les patients doivent avoir terminé le traitement expérimental au moins 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus longue des deux) et pas plus de 24 semaines avant l'enregistrement. Pour les patients qui se sont inscrits à un essai néoadjuvant / adjuvant / chirurgical, tous les critères d'évaluation de ces essais seront examinés avant que le patient ne consente à l'essai sur le sonidegib.
• Au moins 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤ 1
• Le patient (ou son représentant légalement autorisé, le cas échéant) doit être en mesure de comprendre et disposé à signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par l'IRB.

Critères d'exclusion avant l'inscription

• Traitement concomitant avec tout autre traitement standard (par ex. chimiothérapie, thérapie ciblée ou radiothérapie) ou dans les 3 semaines suivant le début du sonidégib.
• Traitement avec un agent anticancéreux expérimental dans les 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue, ou initialisation des traitements par le sonidégib.
• Traitement antérieur par sonidégib systémique ou par d'autres inhibiteurs de la voie Hh.
• Diagnostic d'un trouble neuromusculaire (par exemple, myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale) ou traitement concomitant avec des médicaments reconnus pour provoquer une rhabdomyolyse (tels que les inhibiteurs de l'HMG-CoA (statines), le clofibrate et le gemfibrozil) et qui ne peut pas être interrompu au moins 2 semaines avant le début du traitement par sonidégib. S'il est essentiel que le patient reste sous statine pour contrôler l'hyperlipidémie, seule la pravastatine peut être utilisée avec une prudence supplémentaire.
• Connu pour être séropositif pour le VIH sous traitement antirétroviral combiné en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le sonidégib. De plus, ces patients sont exposés à un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.

Critères d'inclusion à l'inscription

• Présence de DTC dans la moelle osseuse après la fin de tous les traitements prévus contre le cancer du sein, y compris la chirurgie, la chimiothérapie (néo) adjuvante et la radiothérapie, selon les indications. Remarque : Une aspiration de la moelle osseuse sera effectuée chez les patients consentants pour évaluer les DTC, à condition que les patients répondent à tous les critères d'éligibilité décrits dans cette section.
• Statut de performance ECOG ≤ 1

• Fonction normale de la moelle osseuse et des organes telle que définie ci-dessous :

  • Leucocytes ≥ 3 000/mcL
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • Plaquettes ≥ 80 000/mcL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Créatine phosphokinase plasmatique (CK) < 1,5 x LSN
  • Créatinine ≤ 1,5 x LSN OU Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min/1,73 m2 pour les patients dont le taux de créatinine est supérieur à la normale institutionnelle
• Capable d'avaler des gélules.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif ≤ 7 jours à compter de la date d'inscription. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser deux formes de contraception adéquates (méthode barrière de contraception, stérilet ou stérilet non hormonal, abstinence) avant la durée de la participation à l'étude et 20 mois après la dose finale du traitement à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

Critères d'exclusion d'enregistrement

• Preuve de métastases à distance présentes par tomodensitométrie, scintigraphie osseuse ou examen physique dans l'année précédant l'entrée dans l'essai.
• Antécédents d'autres tumeurs malignes ≤ 5 ans à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau qui a été traité par résection locale uniquement ou du carcinome in situ du col de l'utérus.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au sonidégib ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Prévoyez de vous lancer dans un nouveau programme d'exercices intenses après le début du traitement à l'étude. Les activités musculaires, telles que les exercices intenses, qui peuvent entraîner une augmentation significative des taux plasmatiques de CK doivent être évitées pendant le traitement par sonidégib.
• Diagnostic d'une condition médicale qui conduirait à un manque d'intégrité physique du tractus gastro-intestinal supérieur ou à un syndrome de malabsorption connu.
• Prise de warfarine et de dérivés de Coumadin en raison d'interactions potentielles avec le sonidegib.
• Recevoir un traitement avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4/5 ou des médicaments métabolisés par le CYP2B6 ou le CYP2C9 qui ont des indices thérapeutiques étroits et qui ne peuvent pas être interrompus avant de commencer le traitement par le sonidégib. Les médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 doivent être arrêtés au moins 7 jours et les inducteurs puissants du CYP3A4/5 au moins 2 semaines avant de commencer le traitement par le sonidégib.
• Conditions médicales non contrôlées concomitantes qui peuvent interférer avec la participation à l'étude ou potentiellement affecter l'interprétation des données de l'étude.

• Fonction cardiaque altérée ou maladie cardiaque cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

  • Angine de poitrine dans les 3 mois
  • Infarctus aigu du myocarde dans les 3 mois
  • QTcF > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes sur l'ECG de dépistage
  • Antécédents médicamenteux d'anomalies ECG cliniquement significatives ou antécédents familiaux de syndrome de l'intervalle QT prolongé
  • Autre maladie cardiaque cliniquement significative (par exemple, insuffisance cardiaque congestive, hypertension non contrôlée, antécédents d'hypertension labile ou antécédents de mauvaise observance d'un traitement antihypertenseur)
• Enceinte et/ou allaitante. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le sonidégib est un inhibiteur de Hh avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le sonidégib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le sonidégib.