LDE225 vid behandling av patienter med steg II-III östrogenreceptor- och HER2-negativ bröstcancer

Inklusionskriterier för förhandsregistrering

• Diagnos av patologiskt stadium II eller III ER, PR och HER2 negativt primärt invasivt duktalt eller invasivt lobulärt bröstkarcinom. ER-negativ definieras som en Allred-poäng på 0-2. PR-negativ definieras som en Allred-poäng på 0-4. HER2-negativ definieras som en IHC-poäng på 0-1 och/eller inte förstärkt av FISH-test.
• All operation för bröstcancer (enligt definitionen av kirurgisk excision av cancern med negativ marginal eller mastektomi) måste vara komplett.
• Genomgått axillär lymfkörteloperation (antingen sentinel lymfkörtelbiopsi eller axillär lymfkörteldissektion) enligt institutionell standard.
• Genomförde all (neo) adjuvant kemoterapi och strålbehandling enligt rekommendation från behandlande läkare.
• Genomförde den senaste cancerbehandlingen (kirurgi, strålning eller kemoterapi) minst 3 och inte mer än 24 veckor före registreringen. Obs! Patienter som fått experimentell neoadjuvant eller adjuvant terapi eller kirurgisk terapi (med undantag för Hh-hämmare) genom deltagande i klinisk prövning utesluts INTE från denna studie så länge som den andra prövningen inte utesluter patienter från att anmäla sig till en ytterligare adjuvant klinisk prövning och att anmäla sig till denna prövning kommer inte att äventyra endpoints (primära och sekundära) för den primära kliniska prövningen. Dessutom måste patienterna ha avslutat den experimentella behandlingen minst 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) och inte mer än 24 veckor före registrering. För de patienter som har registrerats för en neoadjuvant/adjuvant/kirurgisk prövning kommer alla endpoints för dessa prövningar att granskas innan patienten samtycker till sonidegib-prövningen.
• Minst 18 år.
• ECOG-prestandastatus ≤ 1
• Patienten (eller juridiskt auktoriserad representant om tillämpligt) måste kunna förstå och vara villig att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtycke.

Uteslutningskriterier för förregistrering

• Samtidig behandling med någon annan standardterapi (t. kemoterapi, riktad terapi eller strålbehandling) eller inom 3 veckor efter start av sonidegib.
• Behandling med prövningsläkemedel mot cancer inom 4 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, efter initialisering av behandlingar med sonidegib.
• Tidigare behandling med systemiskt sonidegib eller med andra Hh-vägshämmare.
• Diagnos av en neuromuskulär störning (t.ex. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi) eller vid samtidig behandling med läkemedel som är känt för att orsaka rabdomyolys (såsom HMG CoA-hämmare (statiner), klofibrater och gemfibrozil) kan inte avbrytas minst 2 veckor innan behandling med sonidegib påbörjas. Om det är viktigt att patienten stannar på en statin för att kontrollera hyperlipidemi, får endast pravastatin användas med extra försiktighet.
• Känd för att vara HIV-positiv vid antiretroviral kombinationsbehandling på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med sonidegib. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat.

Inklusionskriterier för registrering

• Förekomst av benmärgs-DTC efter avslutad all avsedd bröstcancerterapi inklusive kirurgi, (neo) adjuvant kemoterapiterapi och strålning enligt indikation. Obs: Benmärgsaspiration kommer att utföras hos patienter med samtycke för att utvärdera DTC förutsatt att patienterna uppfyller alla behörighetskriterier som beskrivs i detta avsnitt.
• ECOG-prestandastatus ≤ 1

• Normal benmärgs- och organfunktion enligt definitionen nedan:

  • Leukocyter ≥ 3 000/mcL
  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Trombocyter ≥ 80 000/mcL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Plasmakreatinfosfokinas (CK) < 1,5 x ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN ELLER Kreatininclearance ≥ 50 mL/min/1,73 m2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
• Kan svälja kapslar.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest ≤ 7 dagar från registreringsdatum. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda dubbla former av adekvat preventivmedel (barriärmetod för preventivmedel, icke-hormonell spiral eller spiral, abstinens) innan studiestart varaktigheten av studiedeltagandet och 20 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie måste hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

Uteslutningskriterier för registrering

• Bevis på fjärrmetastaser närvarande genom CT-skanning, benskanning eller fysisk undersökning inom ett år före inträde i prövningen.
• Andra maligniteter i anamnesen ≤ 5 år tidigare med undantag för basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden som behandlades med endast lokal resektion eller karcinom in situ i livmoderhalsen.
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som sonidegib eller andra medel som används i studien.
• Planerar att påbörja ett nytt ansträngande träningsprogram efter påbörjad studiebehandling. Muskelaktiviteter, såsom ansträngande träning, som kan resultera i signifikanta ökningar av plasma CK-nivåer bör undvikas under behandling med sonidegib.
• Diagnos av ett medicinskt tillstånd som skulle leda till bristande fysisk integritet i den övre mag-tarmkanalen eller känt malabsorptionssyndrom.
• Tar warfarin och Coumadin-derivat på grund av potentiella interaktioner med sonidegib.
• Får behandling med läkemedel som är kända för att vara måttliga eller starka hämmare eller inducerare av CYP3A4/5 eller läkemedel som metaboliseras av CYP2B6 eller CYP2C9 som har snäva terapeutiska index och som inte kan avbrytas innan behandling med sonidegib påbörjas. Läkemedel som är starka CYP3A4/5-hämmare bör avbrytas minst 7 dagar och starka CYP3A4/5-inducerare minst 2 veckor innan behandling med sonidegib påbörjas.
• Samtidiga okontrollerade medicinska tillstånd som kan störa deltagandet i studien eller potentiellt påverka tolkningen av studiedata.

• Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom, inklusive något av följande:

  • Angina pectoris inom 3 månader
  • Akut hjärtinfarkt inom 3 månader
  • QTcF > 450 msek för män och > 470 msek för kvinnor på screening-EKG
  • En tidigare medicinsk historia av kliniskt signifikanta EKG-avvikelser eller en familjehistoria med förlängt QT-intervallsyndrom
  • Andra kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar (t.ex. kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, historia av labil hypertoni eller historia av dålig överensstämmelse med en antihypertensiv regim)
• Gravid och/eller ammar. Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom sonidegib är en Hh-hämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med sonidegib, bör amningen avbrytas om modern behandlas med sonidegib.