LDE225 til behandling af patienter med trin II-III østrogenreceptor- og HER2-negativ brystkræft

Inklusionskriterier for forhåndsregistrering

• Diagnose af patologisk stadium II eller III ER, PR og HER2 negativ primært invasivt duktalt eller invasivt lobulært brystcarcinom. ER negativ er defineret som en Allred-score på 0-2. PR negativ er defineret som en Allred-score på 0-4. HER2 negativ er defineret som en IHC-score på 0-1 og/eller ikke-amplificeret ved FISH-test.
• Al operation for brystkræft (som defineret ved kirurgisk excision af canceren med en negativ margin eller mastektomi) skal være fuldstændig.
• Gennemgået aksillær lymfeknudeoperation (enten sentinel lymfeknudebiopsi eller aksillær lymfeknudedissektion) i henhold til institutionel standard.
• Gennemført al (neo) adjuverende kemoterapi og strålebehandling som anbefalet af de behandlende læger.
• Fuldførte den seneste kræftbehandling (kirurgi, strålebehandling eller kemoterapi) mindst 3 og ikke mere end 24 uger før registrering. Bemærk: Patienter, der modtog eksperimentel neoadjuverende eller adjuverende terapi eller kirurgisk terapi (med undtagelse af Hh-hæmmere) gennem deltagelse i kliniske forsøg, er IKKE udelukket fra dette studie, så længe det andet forsøg ikke udelukker patienter fra at tilmelde sig et yderligere adjuverende klinisk forsøg og tilmelding til dette forsøg vil ikke kompromittere endepunkterne (primære og sekundære) af det primære kliniske forsøg. Derudover skal patienterne have afsluttet den eksperimentelle behandling mindst 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) og ikke mere end 24 uger før registrering. For de patienter, der har tilmeldt sig et neoadjuverende/adjuverende/kirurgisk forsøg, vil alle endepunkter i disse undersøgelser blive gennemgået, før patienten giver samtykke til sonidegib-undersøgelsen.
• Mindst 18 år.
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 1
• Patient (eller juridisk autoriseret repræsentant, hvis relevant) skal være i stand til at forstå og være villig til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument.

Eksklusionskriterier for forhåndsregistrering

• Samtidig behandling med enhver anden standardterapi (f. kemoterapi, målrettet behandling eller strålebehandling) eller inden for 3 uger efter start af sonidegib.
• Behandling med forsøgsmiddel mod kræft inden for 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længere, efter initialisering af behandlinger med sonidegib.
• Tidligere behandling med systemisk sonidegib eller med andre Hh pathway-hæmmere.
• Diagnose af en neuromuskulær lidelse (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi) eller ved samtidig behandling med lægemidler, der er anerkendt for at forårsage rhabdomyolyse (såsom HMG CoA-hæmmere (statiner), clofibrat og gemfibrozil) kan ikke seponeres mindst 2 uger før påbegyndelse af sonidegib-behandling. Hvis det er vigtigt, at patienten bliver på et statin for at kontrollere hyperlipidæmi, må kun pravastatin anvendes med ekstra forsigtighed.
• Kendt for at være HIV-positiv på antiretroviral kombinationsbehandling på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med sonidegib. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Der vil blive udført passende undersøgelser af patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret.

Registreringsinklusionskriterier

• Tilstedeværelse af knoglemarvs-DTC'er efter afslutningen af ​​al påtænkt brystkræftbehandling, inklusive kirurgi, (neo) adjuverende kemoterapibehandling og stråling som angivet. Bemærk: Knoglemarvsaspiration vil blive udført hos patienter med samtykke for at evaluere DTC'er, forudsat at patienterne opfylder alle berettigelseskriterier som beskrevet i dette afsnit.
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 1

• Normal knoglemarv og organfunktion som defineret nedenfor:

  • Leukocytter ≥ 3.000/mcL
  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Blodplader ≥ 80.000/mcL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Plasma kreatin phosphokinase (CK) < 1,5 x ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN ELLER Kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 til patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Kan sluge kapsler.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ≤ 7 dage fra registreringsdatoen. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge dobbelte former for adækvat prævention (barrieremetode til prævention, ikke-hormonspiral eller spiral, afholdenhed) før studiestart varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og 20 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

Udelukkelseskriterier for registrering

• Bevis på fjernmetastaser til stede ved CT-scanning, knoglescanning eller fysisk undersøgelse inden for et år før indtræden i forsøget.
• Anamnese med anden malignitet ≤ 5 år tidligere med undtagelse af basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden, som kun blev behandlet med lokal resektion eller carcinom in situ i livmoderhalsen.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som sonidegib eller andre midler, der blev brugt i undersøgelsen.
• Planlægger at gå i gang med en ny anstrengende træningsplan efter påbegyndelse af studiebehandling. Muskelaktiviteter, såsom anstrengende træning, der kan resultere i signifikante stigninger i plasma CK-niveauer, bør undgås under behandling med sonidegib.
• Diagnose af en medicinsk tilstand, der ville føre til manglende fysisk integritet af den øvre mave-tarmkanal eller kendt malabsorptionssyndrom.
• Tager warfarin og Coumadin-derivater på grund af potentielle interaktioner med sonidegib.
• Modtagelse af behandling med medicin, der vides at være moderate eller stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4/5 eller lægemidler metaboliseret af CYP2B6 eller CYP2C9, som har snævre terapeutiske indekser, og som ikke kan seponeres, før behandling med sonidegib påbegyndes. Medicin, der er stærke CYP3A4/5-hæmmere, bør seponeres mindst 7 dage og stærke CYP3A4/5-inducere mindst 2 uger før påbegyndelse af behandling med sonidegib.
• Samtidige ukontrollerede medicinske tilstande, der kan interferere med deltagelse i undersøgelsen eller potentielt påvirke fortolkningen af ​​undersøgelsens data.

• Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder en af ​​følgende:

  • Angina pectoris inden for 3 måneder
  • Akut myokardieinfarkt inden for 3 måneder
  • QTcF > 450 msek for mænd og > 470 msek for kvinder på screenings-EKG
  • En tidligere medicinhistorie med klinisk signifikante EKG-abnormiteter eller en familiehistorie med forlænget QT-intervalsyndrom
  • Anden klinisk signifikant hjertesygdom (f.eks. kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, anamnese med labil hypertension eller historie med dårlig overholdelse af et antihypertensivt regime)
• Gravid og/eller ammende. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi sonidegib er en Hh-hæmmer med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med sonidegib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med sonidegib.