LDE225 i behandling av pasienter med stadium II-III østrogenreseptor- og HER2-negativ brystkreft

Inkluderingskriterier for forhåndsregistrering

• Diagnose av patologisk stadium II eller III ER, PR og HER2 negativ primært invasivt duktalt eller invasivt lobulært brystkarsinom. ER negativ er definert som en Allred-score på 0-2. PR-negativ er definert som en Allred-score på 0-4. HER2-negativ er definert som en IHC-score på 0-1 og/eller ikke-amplifisert ved FISH-testing.
• All kirurgi for brystkreft (som definert ved kirurgisk eksisjon av kreften med negativ margin eller mastektomi) må være fullført.
• Gjennomgått aksillær lymfeknuteoperasjon (enten vaktpostlymfeknutebiopsi eller aksillær lymfeknutedisseksjon) i henhold til institusjonell standard.
• Fullførte all (neo) adjuvant kjemoterapi og strålebehandling som anbefalt av behandlende lege.
• Fullførte siste kreftbehandling (kirurgi, stråling eller kjemoterapi) minst 3 og ikke mer enn 24 uker før registrering. Merk: Pasienter som mottok eksperimentell neoadjuvant eller adjuvant terapi eller kirurgisk terapi (med unntak av Hh-hemmere) gjennom deltakelse i kliniske studier er IKKE ekskludert fra denne studien så lenge den andre studien ikke utelukker pasienter fra å melde seg inn i en ekstra adjuvant klinisk studie og påmelding til denne studien vil ikke kompromittere endepunktene (primære og sekundære) for den primære kliniske studien. I tillegg må pasienter ha fullført den eksperimentelle behandlingen minst 4 uker eller 5 halveringstider (det som er lengst) og ikke mer enn 24 uker før registrering. For de pasientene som har meldt seg inn i en neoadjuvant/adjuvant/kirurgisk studie, vil alle endepunktene for disse studiene bli gjennomgått før pasienten samtykker til sonidegib-studien.
• Minst 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 1
• Pasienten (eller juridisk autorisert representant hvis aktuelt) må kunne forstå og være villig til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier for forhåndsregistrering

• Samtidig behandling med annen standardbehandling (f. kjemoterapi, målrettet behandling eller strålebehandling) eller innen 3 uker etter oppstart av sonidegib.
• Behandling med undersøkelsesmiddel mot kreft innen 4 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengre, etter initialisering av behandlinger med sonidegib.
• Tidligere behandling med systemisk sonidegib eller med andre Hh pathway-hemmere.
• Diagnostisering av en nevromuskulær lidelse (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi) eller ved samtidig behandling med legemidler som er anerkjent for å forårsake rabdomyolyse (som HMG CoA-hemmere (statiner), klofibrater og gemfibrozil) kan ikke seponeres minst 2 uker før behandling med sonidegib starter. Hvis det er viktig at pasienten forblir på et statin for å kontrollere hyperlipidemi, kan kun pravastatin brukes med ekstra forsiktighet.
• Kjent for å være HIV-positiv på antiretroviral kombinasjonsbehandling på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med sonidegib. I tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert.

Registreringsinkluderingskriterier

• Tilstedeværelse av DTC-er i benmarg etter fullføring av all tiltenkt brystkreftbehandling inkludert kirurgi, (neo) adjuvant kjemoterapibehandling og stråling som indikert. Merk: Benmargsaspirasjon vil bli utført hos pasienter med samtykke for å evaluere DTC-er forutsatt at pasientene oppfyller alle kvalifikasjonskriterier som beskrevet i denne delen.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 1

• Normal benmarg og organfunksjon som definert nedenfor:

  • Leukocytter ≥ 3000/mcL
  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Blodplater ≥ 80 000/mcL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Plasma kreatinfosfokinase (CK) < 1,5 x ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN ELLER Kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Kan svelge kapsler.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ≤ 7 dager fra registreringsdato. Kvinner i fertil alder må godta å bruke to former for adekvat prevensjon (barrieremetode for prevensjon, ikke-hormonell spiral eller spiral, avholdenhet) før studiestart varigheten av studiedeltakelsen og 20 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, må hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

Utelukkelseskriterier for registrering

• Bevis på fjernmetastaser tilstede ved CT-skanning, beinskanning eller fysisk undersøkelse innen ett år før inntreden i forsøket.
• Anamnese med annen malignitet ≤ 5 år tidligere med unntak av basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden som ble behandlet med kun lokal reseksjon eller karsinom in situ i livmorhalsen.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som sonidegib eller andre midler brukt i studien.
• Planlegger å ta fatt på et nytt anstrengende treningsregime etter oppstart av studiebehandling. Muskelaktiviteter, som anstrengende trening, som kan føre til betydelige økninger i plasma CK-nivåer, bør unngås under behandling med sonidegib.
• Diagnostisering av en medisinsk tilstand som vil føre til manglende fysisk integritet i den øvre mage-tarmkanalen eller kjent malabsorpsjonssyndrom.
• Tar warfarin og Coumadin-derivater på grunn av potensielle interaksjoner med sonidegib.
• Får behandling med medisiner kjent for å være moderate eller sterke hemmere eller indusere av CYP3A4/5 eller legemidler metabolisert av CYP2B6 eller CYP2C9 som har smale terapeutiske indekser og som ikke kan avbrytes før behandling med sonidegib startes. Medisiner som er sterke CYP3A4/5-hemmere bør seponeres minst 7 dager og sterke CYP3A4/5-induktorer minst 2 uker før oppstart av behandling med sonidegib.
• Samtidig ukontrollerte medisinske tilstander som kan forstyrre deltakelse i studien eller potensielt påvirke tolkningen av studiedataene.

• Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert ett av følgende:

  • Angina pectoris innen 3 måneder
  • Akutt hjerteinfarkt innen 3 måneder
  • QTcF > 450 msek for menn og > 470 msek for kvinner på screening-EKG
  • En tidligere medisinhistorie med klinisk signifikante EKG-avvik eller en familiehistorie med forlenget QT-intervallsyndrom
  • Annen klinisk signifikant hjertesykdom (f.eks. kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, historie med labil hypertensjon eller historie med dårlig overholdelse av et antihypertensivt regime)
• Gravid og/eller ammer. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi sonidegib er en Hh-hemmer med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med sonidegib, bør amming avbrytes hvis moren behandles med sonidegib.