LDE225 bei der Behandlung von Patientinnen mit Östrogenrezeptor- und HER2-negativem Brustkrebs im Stadium II-III

Einschlusskriterien für die Vorregistrierung

• Diagnose eines pathologischen ER-, PR- und HER2-negativen primären invasiven duktalen oder invasiven lobulären Brustkarzinoms im Stadium II oder III. ER-negativ ist definiert als ein Allred-Score von 0-2. PR-negativ ist definiert als ein Allred-Score von 0-4. HER2-negativ ist definiert als ein IHC-Score von 0-1 und/oder nicht verstärkt durch FISH-Test.
• Alle Brustkrebsoperationen (im Sinne einer chirurgischen Entfernung des Krebses mit negativem Rand oder einer Mastektomie) müssen abgeschlossen sein.
• Unterzog sich einer axillären Lymphknotenoperation (entweder Sentinel-Lymphknotenbiopsie oder axilläre Lymphknotendissektion) gemäß institutionellem Standard.
• Alle (neo-)adjuvanten Chemotherapien und Strahlentherapien gemäß den Empfehlungen der behandelnden Ärzte abgeschlossen haben.
• Die letzte Krebstherapie (Operation, Bestrahlung oder Chemotherapie) mindestens 3 und höchstens 24 Wochen vor der Registrierung abgeschlossen haben. Hinweis: Patienten, die im Rahmen der Teilnahme an einer klinischen Studie eine experimentelle neoadjuvante oder adjuvante Therapie oder eine chirurgische Therapie (mit Ausnahme von Hh-Inhibitoren) erhalten haben, sind NICHT von dieser Studie ausgeschlossen, solange die andere Studie Patienten nicht von der Anmeldung zu einer zusätzlichen adjuvanten klinischen Studie ausschließt und die Anmeldung zu dieser Studie wird die Endpunkte (primär und sekundär) der primären klinischen Studie nicht beeinträchtigen. Darüber hinaus müssen die Patienten die experimentelle Therapie mindestens 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) und nicht mehr als 24 Wochen vor der Registrierung abgeschlossen haben. Bei Patienten, die sich für eine neoadjuvante/adjuvante/chirurgische Studie angemeldet haben, werden alle Endpunkte dieser Studien überprüft, bevor der Patient für die Sonidegib-Studie zugelassen wird.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1
• Der Patient (oder ggf. ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter) muss in der Lage sein, eine vom IRB genehmigte schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien für die Vorregistrierung

• Gleichzeitige Behandlung mit einer anderen Standardtherapie (z. B. Chemotherapie, gezielte Therapie oder Strahlentherapie) oder innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Sonidegib.
• Behandlung mit einem Prüfpräparat gegen Krebs innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, nach Beginn der Behandlung mit Sonidegib.
• Vorherige Behandlung mit systemischem Sonidegib oder anderen Hh-Signalweg-Inhibitoren.
• Diagnose einer neuromuskulären Erkrankung (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie) oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine Rhabdomyolyse verursachen (wie HMG-CoA-Hemmer (Statine), Clofibrat und Gemfibrozil). Die Behandlung mit Sonidegib darf nicht mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung abgesetzt werden. Wenn es unbedingt erforderlich ist, dass der Patient ein Statin zur Kontrolle der Hyperlipidämie beibehält, darf mit besonderer Vorsicht nur Pravastatin angewendet werden.
• Bekanntermaßen HIV-positiv unter antiretroviraler Kombinationstherapie, da es zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Sonidegib kommen kann. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer knochenmarksuppressiven Therapie behandelt werden. Bei Patienten, die bei Bedarf eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden entsprechende Studien durchgeführt.

Einschlusskriterien für die Registrierung

• Vorhandensein von DTCs im Knochenmark nach Abschluss aller vorgesehenen Brustkrebstherapien, einschließlich chirurgischer Eingriffe, (neo-)adjuvanter Chemotherapie und Bestrahlung, sofern angezeigt. Hinweis: Bei Patienten mit Einwilligung wird eine Knochenmarkpunktion durchgeführt, um DTCs zu bewerten, sofern die Patienten alle in diesem Abschnitt beschriebenen Zulassungskriterien erfüllen.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1

• Normale Knochenmarks- und Organfunktion wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥ 3.000/mcL
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mcL
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Thrombozyten ≥ 80.000/mcL
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Plasma-Kreatinphosphokinase (CK) < 1,5 x ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN ODER Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert
• Kann Kapseln schlucken.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von ≤ 7 Tagen nach der Registrierung ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung zweier Formen der angemessenen Empfängnisverhütung (Barrieremethode der Empfängnisverhütung, nicht-hormonelles IUP oder IUS, Abstinenz) vor Studienbeginn, Dauer der Studienteilnahme und 20 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

Ausschlusskriterien für die Registrierung

• Nachweis einer Fernmetastasierung durch CT-Scan, Knochenscan oder körperliche Untersuchung innerhalb eines Jahres vor Beginn der Studie.
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen ≤ 5 Jahre zurück, mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, die nur mit lokaler Resektion behandelt wurden, oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Sonidegib oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Planen Sie, nach Beginn der Studienbehandlung mit einem neuen anstrengenden Trainingsprogramm zu beginnen. Während der Behandlung mit Sonidegib sollten Muskelaktivitäten wie anstrengende Übungen, die zu einem signifikanten Anstieg der Plasma-CK-Werte führen können, vermieden werden.
• Diagnose einer Erkrankung, die zu einer mangelnden körperlichen Integrität des oberen Gastrointestinaltrakts oder einem bekannten Malabsorptionssyndrom führen würde.
• Einnahme von Warfarin und Coumadin-Derivaten wegen möglicher Wechselwirkungen mit Sonidegib.
• Sie erhalten eine Behandlung mit Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie mäßige oder starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5 sind, oder mit Medikamenten, die durch CYP2B6 oder CYP2C9 metabolisiert werden, eine enge therapeutische Breite haben und vor Beginn der Behandlung mit Sonidegib nicht abgesetzt werden können. Medikamente, die starke CYP3A4/5-Inhibitoren sind, sollten mindestens 7 Tage und starke CYP3A4/5-Induktoren mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Sonidegib abgesetzt werden.
• Gleichzeitige unkontrollierte Erkrankungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen oder möglicherweise die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen können.

• Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch bedeutsame Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  • Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten
  • Akuter Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten
  • QTcF > 450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen im Screening-EKG
  • Eine Medikamentenanamnese mit klinisch signifikanten EKG-Anomalien oder eine Familienanamnese mit einem verlängerten QT-Intervall-Syndrom
  • Andere klinisch bedeutsame Herzerkrankungen (z. B. Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, labiler Bluthochdruck in der Vorgeschichte oder schlechte Einhaltung einer blutdrucksenkenden Therapie in der Vorgeschichte)
• Schwanger und/oder stillend. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Sonidegib ein Hh-Inhibitor mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Sonidegib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Sonidegib behandelt wird.