LDE225 en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama HER2 negativo y receptor de estrógeno en estadio II-III

Criterios de Inclusión de Pre-Registro

• Diagnóstico de carcinoma de mama lobulillar o ductal invasivo primario ER, PR y HER2 negativo en estadio patológico II o III. ER negativo se define como una puntuación de Allred de 0-2. PR negativa se define como una puntuación de Allred de 0-4. HER2 negativo se define como una puntuación IHC de 0-1 y/o no amplificada por la prueba FISH.
• Toda cirugía por cáncer de mama (tal como se define por la escisión quirúrgica del cáncer con un margen negativo o mastectomía) debe ser completa.
• Sometido a cirugía de ganglio linfático axilar (ya sea biopsia de ganglio linfático centinela o disección de ganglio linfático axilar) según el estándar institucional.
• Completó toda la quimioterapia (neo) adyuvante y la radioterapia según lo recomendado por los médicos tratantes.
• Completó la terapia contra el cáncer más reciente (cirugía, radiación o quimioterapia) no menos de 3 y no más de 24 semanas antes del registro. Nota: los pacientes que recibieron terapia neoadyuvante o adyuvante experimental o terapia quirúrgica (con la excepción de los inhibidores de Hh) a través de la participación en un ensayo clínico NO están excluidos de este estudio, siempre que el otro ensayo no excluya a los pacientes de inscribirse en un ensayo clínico adyuvante adicional. y la inscripción en este ensayo no comprometerá los criterios de valoración (primario y secundario) del ensayo clínico principal. Además, los pacientes deben haber completado la terapia experimental no menos de 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) y no más de 24 semanas antes del registro. Para aquellos pacientes que se han inscrito en un ensayo neoadyuvante/adyuvante/quirúrgico, todos los criterios de valoración de estos ensayos se revisarán antes de dar su consentimiento al paciente para el ensayo con sonidegib.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado funcional ECOG ≤ 1
• El paciente (o su representante legalmente autorizado, si corresponde) debe poder entender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB.

Criterios de exclusión de preinscripción

• Tratamiento concurrente con cualquier otra terapia estándar (p. quimioterapia, terapia dirigida o radioterapia) o dentro de las 3 semanas posteriores al inicio de sonidegib.
• Tratamiento con un agente anticancerígeno en investigación dentro de las 4 semanas o 5 semividas, lo que sea más largo, después de iniciar los tratamientos con sonidegib.
• Tratamiento previo con sonidegib sistémico o con otros inhibidores de la vía Hh.
• Diagnóstico de un trastorno neuromuscular (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal) o en tratamiento concomitante con fármacos que se sabe que causan rabdomiólisis (como inhibidores de la HMG CoA (estatinas), clofibrato y gemfibrozilo) y que no se puede suspender al menos 2 semanas antes de comenzar el tratamiento con sonidegib. Si es esencial que el paciente permanezca con una estatina para controlar la hiperlipidemia, solo se puede usar pravastatina con especial precaución.
• Se sabe que es VIH positivo en terapia antirretroviral combinada debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con sonidegib. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.

Criterios de Inclusión de Registro

• Presencia de DTC en la médula ósea después de completar toda la terapia prevista para el cáncer de mama, incluida la cirugía, la quimioterapia (neo)adyuvante y la radiación, según se indique. Nota: La aspiración de médula ósea se realizará en pacientes que hayan dado su consentimiento para evaluar los DTC siempre que los pacientes cumplan con todos los criterios de elegibilidad descritos en esta sección.
• Estado funcional ECOG ≤ 1

• Función normal de la médula ósea y los órganos como se define a continuación:

  • Leucocitos ≥ 3.000/mcL
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Plaquetas ≥ 80.000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x NIU
  • Creatina fosfocinasa (CK) plasmática < 1,5 x LSN
  • Creatinina ≤ 1,5 x LSN O aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Capaz de tragar cápsulas.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa ≤ 7 días a partir de la fecha de registro. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos duales adecuados (método anticonceptivo de barrera, DIU o SIU no hormonales, abstinencia) antes de ingresar al estudio, duración de la participación en el estudio y 20 meses después de la dosis final del tratamiento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

Criterios de exclusión de registro

• Evidencia de metástasis a distancia presente por tomografía computarizada, gammagrafía ósea o examen físico dentro de un año antes de ingresar al ensayo.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas ≤ 5 años antes, con la excepción de carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel que se trataron solo con resección local o carcinoma in situ del cuello uterino.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a sonidegib u otros agentes utilizados en el estudio.
• Planificación para embarcarse en un nuevo régimen de ejercicio extenuante después del inicio del tratamiento del estudio. Durante el tratamiento con sonidegib, se deben evitar las actividades musculares, como el ejercicio extenuante, que pueden provocar aumentos significativos en los niveles plasmáticos de CK.
• Diagnóstico de una condición médica que conduciría a la falta de integridad física del tracto gastrointestinal superior o síndrome de malabsorción conocido.
• Tomar warfarina y derivados de Coumadin debido a las posibles interacciones con sonidegib.
• Recibir tratamiento con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados o fuertes de CYP3A4/5 o medicamentos metabolizados por CYP2B6 o CYP2C9 que tienen índices terapéuticos estrechos y que no se pueden suspender antes de comenzar el tratamiento con sonidegib. Los medicamentos que son inhibidores potentes de CYP3A4/5 deben interrumpirse al menos 7 días y los inductores potentes de CYP3A4/5 al menos 2 semanas antes de comenzar el tratamiento con sonidegib.
• Condiciones médicas concurrentes no controladas que pueden interferir con la participación en el estudio o afectar potencialmente la interpretación de los datos del estudio.

• Deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, que incluye cualquiera de los siguientes:

  • Angina de pecho dentro de los 3 meses
  • Infarto agudo de miocardio dentro de los 3 meses
  • QTcF > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres en el ECG de detección
  • Un historial de medicación anterior de anomalías de ECG clínicamente significativas o un historial familiar de síndrome de intervalo QT prolongado
  • Otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión no controlada, antecedentes de hipertensión lábil o antecedentes de cumplimiento deficiente con un régimen antihipertensivo)
• Embarazada y/o en periodo de lactancia. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque sonidegib es un inhibidor de Hh con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con sonidegib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con sonidegib.