LDE225 в лечении пациентов с эстроген-рецептор- и HER2-отрицательным раком молочной железы II-III стадии

Критерии включения предварительной регистрации

• Диагностика патологической стадии II или III ER, PR и HER2-негативной первичной инвазивной протоковой или инвазивной лобулярной карциномы молочной железы. Отрицательный ER определяется как оценка Allred 0-2. Отрицательный PR определяется как оценка Allred 0-4. Отрицательный HER2 определяется как оценка IHC 0–1 и/или отсутствие амплификации при тестировании FISH.
• Все операции по поводу рака молочной железы (как определяется хирургическим удалением рака с отрицательным краем или мастэктомией) должны быть завершены.
• Проведена операция на подмышечных лимфатических узлах (либо биопсия сигнальных лимфатических узлов, либо диссекция подмышечных лимфатических узлов) в соответствии со стандартом учреждения.
• Завершена вся (нео) адъювантная химиотерапия и лучевая терапия в соответствии с рекомендациями лечащих врачей.
• Завершено самое последнее противораковое лечение (операция, лучевая или химиотерапия) не менее чем за 3 и не более чем за 24 недели до регистрации. Примечание: пациенты, получившие экспериментальную неоадъювантную или адъювантную терапию или хирургическое лечение (за исключением ингибиторов Hh) посредством участия в клиническом исследовании, НЕ исключаются из этого исследования, если другое исследование не исключает пациентов из включения в дополнительное адъювантное клиническое исследование. и включение в это исследование не повлияет на конечные точки (первичные и вторичные) основного клинического исследования. Кроме того, пациенты должны пройти экспериментальную терапию не менее чем за 4 недели или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) и не более чем за 24 недели до регистрации. Для тех пациентов, которые включены в неоадъювантное/адъювантное/хирургическое исследование, все конечные точки этих исследований будут рассмотрены до того, как пациент даст согласие на исследование сонидегиба.
• Не моложе 18 лет.
• Статус производительности ECOG ≤ 1
• Пациент (или законно уполномоченный представитель, если применимо) должен быть в состоянии понять и быть готовым подписать утвержденный IRB письменный документ информированного согласия.

Критерии исключения перед регистрацией

• Одновременное лечение с любой другой стандартной терапией (например, химиотерапия, таргетная терапия или лучевая терапия) или в течение 3 недель после начала приема сонидегиба.
• Лечение исследуемым противораковым средством в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, после начала лечения сонидегибом.
• Предшествующее лечение системным сонидегибом или другими ингибиторами пути Hh.
• Диагностика нервно-мышечного расстройства (например, воспалительных миопатий, мышечной дистрофии, бокового амиотрофического склероза, спинальной мышечной атрофии) или одновременное лечение препаратами, вызывающими рабдомиолиз (такими как ингибиторы ГМГ-КоА (статины), клофибрат и гемфиброзил) и которые нельзя прекращать прием по крайней мере за 2 недели до начала лечения сонидегибом. Если важно, чтобы пациент продолжал принимать статины для контроля гиперлипидемии, с особой осторожностью можно использовать только правастатин.
• Известно, что он является ВИЧ-положительным при комбинированной антиретровирусной терапии из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с сонидегибом. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.

Критерии включения регистрации

• Наличие ДРЩЖ в костном мозге после завершения всей предполагаемой терапии рака молочной железы, включая хирургическое вмешательство, (нео) адъювантную химиотерапию и лучевую терапию по показаниям. Примечание: аспирация костного мозга будет выполняться у пациентов, давших согласие, для оценки DTC при условии, что пациенты соответствуют всем критериям приемлемости, как описано в этом разделе.
• Статус производительности ECOG ≤ 1

• Нормальная функция костного мозга и органов, как определено ниже:

  • Лейкоциты ≥ 3000/мкл
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • Тромбоциты ≥ 80 000/мкл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x IULN
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Плазменная креатинфосфокиназа (КК) < 1,5 x ВГН
  • Креатинин ≤ 1,5 x ВГН ИЛИ клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин/1,73 m2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Умеет глотать капсулы.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность ≤ 7 дней с даты регистрации. Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование двойных форм адекватной контрацепции (барьерный метод контрацепции, негормональные ВМС или ВМС, воздержание) до включения в исследование, продолжительности участия в исследовании и через 20 месяцев после последней дозы исследуемого лечения. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Критерии исключения из регистрации

• Доказательства наличия отдаленных метастазов при компьютерной томографии, сканировании костей или физическом осмотре в течение одного года до включения в исследование.
• История других злокачественных новообразований ≤ 5 лет назад, за исключением базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, которые лечили только локальной резекцией или карциномы in situ шейки матки.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу сонидегибу или другим агентам, использованным в исследовании.
• Планирование приступить к новому режиму интенсивных физических упражнений после начала исследуемого лечения. Во время лечения сонидегибом следует избегать мышечной деятельности, такой как интенсивные физические нагрузки, которые могут привести к значительному повышению уровня КФК в плазме.
• Диагноз заболевания, которое может привести к нарушению физической целостности верхних отделов желудочно-кишечного тракта или известному синдрому мальабсорбции.
• Прием производных варфарина и кумадина из-за потенциального взаимодействия с сонидегибом.
• Прием препаратов, которые, как известно, являются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4/5, или препаратов, метаболизирующихся CYP2B6 или CYP2C9, которые имеют узкие терапевтические индексы и которые нельзя отменить до начала лечения сонидегибом. Прием препаратов, являющихся сильными ингибиторами CYP3A4/5, следует прекратить не менее чем за 7 дней, а сильными индукторами CYP3A4/5 - не менее чем за 2 недели до начала лечения сонидегибом.
• Сопутствующие неконтролируемые медицинские состояния, которые могут помешать участию в исследовании или потенциально повлиять на интерпретацию данных исследования.

• Нарушение сердечной функции или клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего:

  • Стенокардия в течение 3 мес.
  • Острый инфаркт миокарда в течение 3 мес.
  • QTcF > 450 мс у мужчин и > 470 мс у женщин на скрининговой ЭКГ
  • Наличие в анамнезе клинически значимых нарушений ЭКГ или семейного анамнеза синдрома удлиненного интервала QT.
  • Другие клинически значимые заболевания сердца (например, застойная сердечная недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертензия, лабильная артериальная гипертензия в анамнезе или несоблюдение антигипертензивного режима в анамнезе)
• Беременные и/или кормящие грудью. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку сонидегиб является ингибитором Hh с потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери сонидегибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится сонидегибом.