LDE225 nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario in stadio II-III e recettore per gli estrogeni HER2-negativo

Criteri di inclusione della pre-registrazione

• Diagnosi di stadio patologico II o III ER, PR e carcinoma mammario lobulare primario invasivo duttale o HER2 negativo. ER negativo è definito come un punteggio Allred di 0-2. PR negativo è definito come un punteggio Allred di 0-4. HER2 negativo è definito come un punteggio IHC di 0-1 e/o non amplificato dal test FISH.
• Tutti gli interventi chirurgici per carcinoma mammario (come definito dall'escissione chirurgica del tumore con margine negativo o mastectomia) devono essere completati.
• Sottoposto a chirurgia del linfonodo ascellare (biopsia del linfonodo sentinella o dissezione del linfonodo ascellare) secondo lo standard istituzionale.
• Completato tutta la chemioterapia (neo)adiuvante e la radioterapia come raccomandato dai medici curanti.
• Completato la terapia antitumorale più recente (chirurgia, radioterapia o chemioterapia) non meno di 3 e non più di 24 settimane prima della registrazione. Nota: i pazienti che hanno ricevuto terapia sperimentale neoadiuvante o adiuvante o terapia chirurgica (ad eccezione degli inibitori Hh) attraverso la partecipazione a uno studio clinico NON sono esclusi da questo studio a condizione che l'altro studio non escluda i pazienti dall'arruolamento in un ulteriore studio clinico adiuvante e l'iscrizione a questo studio non comprometterà gli endpoint (primari e secondari) dello studio clinico primario. Inoltre, i pazienti devono aver completato la terapia sperimentale non meno di 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia più lunga) e non più di 24 settimane prima della registrazione. Per quei pazienti che sono stati arruolati in uno studio neoadiuvante/adiuvante/chirurgico, tutti gli endpoint di questi studi saranno rivisti prima di dare il consenso al paziente per lo studio sonidegib.
• Almeno 18 anni di età.
• Performance status ECOG ≤ 1
• Il paziente (o un rappresentante legalmente autorizzato se applicabile) deve essere in grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB.

Criteri di esclusione dalla pre-registrazione

• Trattamento concomitante con qualsiasi altra terapia standard (ad es. chemioterapia, terapia mirata o radioterapia) o entro 3 settimane dall'inizio di sonidegib.
• Trattamento con agente antitumorale sperimentale entro 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, dall'inizializzazione dei trattamenti con sonidegib.
• Precedente trattamento con sonidegib sistemico o con altri inibitori della via Hh.
• Diagnosi di un disturbo neuromuscolare (per es., miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale) o trattamento concomitante con farmaci che sono noti per causare rabdomiolisi (come gli inibitori dell'HMG-CoA (statine), clofibrato e gemfibrozil) e che non può essere interrotto almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento con sonidegib. Se è essenziale che il paziente continui a prendere una statina per controllare l'iperlipidemia, solo la pravastatina può essere usata con estrema cautela.
• Noto per essere HIV positivo in terapia antiretrovirale di combinazione a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con sonidegib. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.

Criteri di inclusione della registrazione

• Presenza di DTC del midollo osseo dopo il completamento di tutte le terapie previste per il cancro al seno, inclusi interventi chirurgici, terapia chemioterapica (neo) adiuvante e radiazioni come indicato. Nota: l'aspirazione del midollo osseo verrà eseguita nei pazienti consenzienti per valutare i DTC, a condizione che i pazienti soddisfino tutti i criteri di ammissibilità descritti in questa sezione.
• Performance status ECOG ≤ 1

• Normale funzione del midollo osseo e degli organi come definito di seguito:

  • Leucociti ≥ 3.000/mcL
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Piastrine ≥ 80.000/mcL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Creatina fosfochinasi plasmatica (CK) < 1,5 x ULN
  • Creatinina ≤ 1,5 x ULN O Clearance della creatinina ≥ 50 mL/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• In grado di ingoiare capsule.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo ≤ 7 giorni dalla data di registrazione. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una doppia forma di contraccezione adeguata (metodo di barriera del controllo delle nascite, IUD o IUS non ormonale, astinenza) prima della durata della partecipazione allo studio e 20 mesi dopo la dose finale del trattamento in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

Criteri di esclusione dalla registrazione

• Evidenza di metastasi a distanza presenti mediante TAC, scintigrafia ossea o esame fisico entro un anno prima dell'ingresso nello studio.
• Storia di altri tumori maligni ≤ 5 anni precedenti ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle che sono stati trattati solo con resezione locale o carcinoma in situ della cervice.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a sonidegib o altri agenti utilizzati nello studio.
• Pianificazione di intraprendere un nuovo regime di esercizi faticosi dopo l'inizio del trattamento in studio. Durante il trattamento con sonidegib devono essere evitate le attività muscolari, come l'esercizio fisico intenso, che possono comportare un aumento significativo dei livelli plasmatici di CK.
• Diagnosi di una condizione medica che porterebbe alla mancanza di integrità fisica del tratto gastrointestinale superiore o a una nota sindrome da malassorbimento.
• Assunzione di derivati ​​warfarin e Coumadin a causa di potenziali interazioni con sonidegib.
• In trattamento con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati o forti del CYP3A4/5 o farmaci metabolizzati da CYP2B6 o CYP2C9 che hanno indici terapeutici ristretti e che non possono essere interrotti prima di iniziare il trattamento con sonidegib. I farmaci che sono forti inibitori del CYP3A4/5 devono essere interrotti almeno 7 giorni e i forti induttori del CYP3A4/5 almeno 2 settimane prima di iniziare il trattamento con sonidegib.
• Condizioni mediche concomitanti non controllate che possono interferire con la partecipazione allo studio o potenzialmente influenzare l'interpretazione dei dati dello studio.

• Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

  • Angina pectoris entro 3 mesi
  • Infarto miocardico acuto entro 3 mesi
  • QTcF > 450 msec per i maschi e > 470 msec per le femmine all'ECG di screening
  • Una storia medica passata di anomalie dell'ECG clinicamente significative o una storia familiare di sindrome dell'intervallo QT prolungato
  • Altre malattie cardiache clinicamente significative (ad esempio, insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione incontrollata, anamnesi di ipertensione labile o anamnesi di scarsa compliance con un regime antipertensivo)
• Gravidanza e/o allattamento. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché sonidegib è un inibitore dell'Hh con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con sonidegib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con sonidegib.