LDE225 bij de behandeling van patiënten met stadium II-III oestrogeenreceptor- en HER2-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria voor pre-registratie

• Diagnose van pathologisch stadium II of III ER, PR en HER2 negatief primair invasief ductaal of invasief lobulair borstcarcinoom. ER negatief wordt gedefinieerd als een Allred-score van 0-2. PR-negatief wordt gedefinieerd als een Allred-score van 0-4. HER2-negatief wordt gedefinieerd als een IHC-score van 0-1 en/of niet versterkt door FISH-testen.
• Alle operaties voor borstkanker (zoals gedefinieerd door chirurgische excisie van de kanker met een negatieve marge of borstamputatie) moeten volledig zijn.
• Axillaire lymfeklieroperatie ondergaan (schildwachtklierbiopsie of okselklierdissectie) volgens de institutionele standaard.
• Alle (neo)adjuvante chemotherapie en radiotherapie voltooid zoals aanbevolen door de behandelend artsen.
• De meest recente kankertherapie (operatie, bestraling of chemotherapie) niet minder dan 3 en niet meer dan 24 weken voorafgaand aan de registratie voltooid. Opmerking: patiënten die experimentele neoadjuvante of adjuvante therapie of chirurgische therapie (met uitzondering van Hh-remmers) kregen door deelname aan een klinische studie, worden NIET uitgesloten van deze studie zolang de andere studie patiënten niet uitsluit van deelname aan een aanvullende adjuvante klinische studie en deelname aan dit onderzoek brengt de eindpunten (primair en secundair) van het primaire klinische onderzoek niet in gevaar. Bovendien moeten patiënten de experimentele therapie niet minder dan 4 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) en niet meer dan 24 weken voorafgaand aan de registratie hebben afgerond. Voor die patiënten die zich hebben ingeschreven voor een neoadjuvante/adjuvante/chirurgische studie, zullen alle eindpunten van deze studies worden beoordeeld voordat de patiënt toestemming geeft voor de sonidegib-studie.
• Minstens 18 jaar oud.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 1
• Patiënt (of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger indien van toepassing) moet een door de IRB goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument kunnen begrijpen en willen ondertekenen.

Uitsluitingscriteria vóór registratie

• Gelijktijdige behandeling met een andere standaardtherapie (bijv. chemotherapie, doelgerichte therapie of radiotherapie) of binnen 3 weken na het starten met sonidegib.
• Behandeling met antikankermiddel in onderzoek binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, na aanvang van behandelingen met sonidegib.
• Eerdere behandeling met systemische sonidegib of met andere remmers van de Hh-route.
• Diagnose van een neuromusculaire aandoening (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie) of bij gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze rabdomyolyse veroorzaken (zoals HMG-CoA-remmers (statines), clofibraat en gemfibrozil) en dat mag niet worden gestaakt ten minste 2 weken voordat de behandeling met sonidegib wordt gestart. Als het essentieel is dat de patiënt op een statine blijft om hyperlipidemie onder controle te houden, mag alleen pravastatine met extra voorzichtigheid worden gebruikt.
• Bekend als hiv-positief bij antiretrovirale combinatietherapie vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met sonidegib. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.

Registratie Inclusiecriteria

• Aanwezigheid van DTC's in het beenmerg na voltooiing van alle beoogde borstkankertherapie inclusief chirurgie, (neo) adjuvante chemotherapie en bestraling zoals geïndiceerd. Opmerking: Beenmergaspiratie zal worden uitgevoerd bij patiënten die toestemming hebben gegeven om DTC's te evalueren, op voorwaarde dat patiënten voldoen aan alle geschiktheidscriteria zoals beschreven in deze sectie.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 1

• Normale beenmerg- en orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Leukocyten ≥ 3.000/mcl
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • Bloedplaatjes ≥ 80.000/mL
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Plasmacreatinefosfokinase (CK) < 1,5 x ULN
  • Creatinine ≤ 1,5 x ULN OF Creatinineklaring ≥ 50 ml/min/1,73 m2 voor patiënten met creatininewaarden boven de institutionele norm
• Capsules kunnen slikken.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben ≤ 7 dagen vanaf de registratiedatum. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van twee vormen van adequate anticonceptie (barrièremethode van anticonceptie, niet-hormonaal spiraaltje of spiraaltje, onthouding) voorafgaand aan de duur van deelname aan het onderzoek en 20 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

Uitsluitingscriteria voor registratie

• Bewijs van metastase op afstand aanwezig door CT-scan, botscan of lichamelijk onderzoek binnen een jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Voorgeschiedenis van andere maligniteiten ≤ 5 jaar geleden, met uitzondering van basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid die alleen met lokale resectie werden behandeld of carcinoma in situ van de cervix.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als sonidegib of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Van plan om na de start van de studiebehandeling aan een nieuw regime van zware oefeningen te beginnen. Spieractiviteiten, zoals zware inspanning, die kunnen leiden tot significante verhogingen van de plasma-CK-spiegels, moeten tijdens de behandeling met sonidegib worden vermeden.
• Diagnose van een medische aandoening die zou leiden tot een gebrek aan fysieke integriteit van het bovenste deel van het maagdarmkanaal of bekend malabsorptiesyndroom.
• Inname van warfarine en Coumadin-derivaten vanwege mogelijke interacties met sonidegib.
• Behandeling ondergaan met medicijnen waarvan bekend is dat ze matige of sterke remmers of inductoren zijn van CYP3A4/5 of geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2B6 of CYP2C9 en die nauwe therapeutische indicaties hebben en die niet kunnen worden stopgezet voordat de behandeling met sonidegib is gestart. Medicijnen die sterke CYP3A4/5-remmers zijn, moeten ten minste 7 dagen worden gestaakt en sterke CYP3A4/5-inductoren ten minste 2 weken voordat de behandeling met sonidegib wordt gestart.
• Gelijktijdige ongecontroleerde medische aandoeningen die deelname aan het onderzoek kunnen belemmeren of mogelijk de interpretatie van de onderzoeksgegevens kunnen beïnvloeden.

• Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte, waaronder een van de volgende:

  • Angina pectoris binnen 3 maanden
  • Acuut myocardinfarct binnen 3 maanden
  • QTcF > 450 msec voor mannen en > 470 msec voor vrouwen op het screening-ECG
  • Een eerdere medicatiegeschiedenis van klinisch significante ECG-afwijkingen of een familiegeschiedenis van verlengd QT-intervalsyndroom
  • Andere klinisch significante hartaandoeningen (bijv. congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, voorgeschiedenis van labiele hypertensie of voorgeschiedenis van slechte naleving van een antihypertensivum)
• Zwanger en/of borstvoeding. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat sonidegib een Hh-remmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met sonidegib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met sonidegib.