LDE225 w leczeniu pacjentów z rakiem piersi w stadium II-III bez receptora estrogenowego i HER2-ujemnego

Kryteria włączenia do rejestracji wstępnej

• Rozpoznanie patologicznego stadium II lub III ER, PR i HER2-ujemnego pierwotnego inwazyjnego raka przewodowego lub inwazyjnego raka zrazikowego piersi. ER ujemny jest definiowany jako wynik Allreda 0-2. PR negatywny jest definiowany jako wynik Allreda 0-4. HER2-ujemny jest definiowany jako wynik IHC 0-1 i/lub brak amplifikacji w teście FISH.
• Wszystkie operacje raka piersi (zdefiniowane jako chirurgiczne wycięcie raka z ujemnym marginesem lub mastektomia) muszą być zakończone.
• Przeszedł operację węzłów chłonnych pachowych (biopsja węzła wartowniczego lub rozwarstwienie węzłów chłonnych pachowych) zgodnie ze standardami instytucji.
• Ukończono wszystkie (neo)adjuwantowe chemioterapie i radioterapię zgodnie z zaleceniami lekarzy prowadzących.
• Ukończył ostatnią terapię przeciwnowotworową (operację, radioterapię lub chemioterapię) nie mniej niż 3 i nie więcej niż 24 tygodnie przed rejestracją. Uwaga: pacjenci, którzy otrzymali eksperymentalną terapię neoadiuwantową lub adjuwantową lub leczenie chirurgiczne (z wyjątkiem inhibitorów Hh) poprzez udział w badaniu klinicznym NIE są wykluczani z tego badania, o ile inne badanie nie wyklucza pacjentów z włączenia do dodatkowego badania klinicznego uzupełniającego a włączenie do tego badania nie naruszy punktów końcowych (pierwotnego i drugorzędowego) podstawowego badania klinicznego. Ponadto pacjenci muszą ukończyć terapię eksperymentalną nie krócej niż 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) i nie więcej niż 24 tygodnie przed rejestracją. W przypadku pacjentów, którzy zostali włączeni do badania neoadiuwantowego/adiuwantowego/chirurgicznego, wszystkie punkty końcowe tych badań zostaną poddane przeglądowi przed wyrażeniem zgody pacjenta na badanie sonidegibem.
• Co najmniej 18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤ 1
• Pacjent (lub prawnie upoważniony przedstawiciel, jeśli dotyczy) musi być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać zatwierdzony przez IRB pisemny dokument świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia z rejestracji wstępnej

• Równoczesne leczenie z jakąkolwiek inną standardową terapią (np. chemioterapia, terapia celowana lub radioterapia) lub w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia sonidegibem.
• Leczenie badanym lekiem przeciwnowotworowym w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, od rozpoczęcia leczenia sonidegibem.
• Wcześniejsze leczenie sonidegibem o działaniu ogólnoustrojowym lub innymi inhibitorami szlaku Hh.
• Rozpoznanie zaburzeń nerwowo-mięśniowych (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni) lub jednoczesne leczenie lekami, o których wiadomo, że powodują rabdomiolizę (takimi jak inhibitory HMG-CoA (statyny), klofibrat i gemfibrozyl) oraz które nie można przerwać na co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia sonidegibem. Jeśli konieczne jest, aby pacjent przyjmował statyny w celu kontrolowania hiperlipidemii, z zachowaniem szczególnej ostrożności można stosować tylko prawastatynę.
• Wiadomo, że jest nosicielem wirusa HIV podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z sonidegibem. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku. Odpowiednie badania zostaną podjęte u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.

Kryteria włączenia do rejestracji

• Obecność DTC w szpiku kostnym po zakończeniu wszystkich planowanych terapii raka piersi, w tym operacji, (neo)adjuwantowej chemioterapii i radioterapii zgodnie ze wskazaniami. Uwaga: Aspiracja szpiku kostnego zostanie przeprowadzona u pacjentów, którzy wyrazili zgodę, w celu oceny DTC, pod warunkiem, że pacjenci spełniają wszystkie kryteria kwalifikacyjne opisane w tej sekcji.
• Stan sprawności ECOG ≤ 1

• Prawidłowa czynność szpiku kostnego i narządów, jak zdefiniowano poniżej:

  • Leukocyty ≥ 3000/ml
  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Płytki krwi ≥ 80 000/ml
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Kinaza kreatynowa (CK) w osoczu < 1,5 x GGN
  • Kreatynina ≤ 1,5 x GGN LUB Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min/1,73 m2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Potrafi połykać kapsułki.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy ≤ 7 dni od daty rejestracji. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie podwójnych form odpowiedniej antykoncepcji (barierowa metoda antykoncepcji, niehormonalna wkładka wewnątrzmaciczna lub IUS, abstynencja) przed rozpoczęciem udziału w badaniu i 20 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, musi natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego.

Kryteria wykluczenia z rejestracji

• Dowody obecności przerzutów odległych w tomografii komputerowej, badaniu kości lub badaniu przedmiotowym w ciągu jednego roku przed rozpoczęciem badania.
• Historia innego nowotworu złośliwego ≤ 5 lat wcześniej, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, które leczono wyłącznie miejscową resekcją lub raka in situ szyjki macicy.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do sonidegibu lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Planowanie rozpoczęcia nowego schematu intensywnych ćwiczeń po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem. Podczas leczenia sonidegibem należy unikać aktywności mięśni, takich jak forsowne ćwiczenia fizyczne, które mogą powodować znaczne zwiększenie aktywności CK w osoczu.
• Rozpoznanie stanu chorobowego, który może prowadzić do braku integralności fizycznej górnego odcinka przewodu pokarmowego lub znanego zespołu złego wchłaniania.
• Przyjmowanie pochodnych warfaryny i kumadyny ze względu na potencjalne interakcje z sonidegibem.
• Otrzymywanie leczenia lekami, o których wiadomo, że są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4/5 lub lekami metabolizowanymi przez CYP2B6 lub CYP2C9, które mają wąski indeks terapeutyczny i których nie można odstawić przed rozpoczęciem leczenia sonidegibem. Leki będące silnymi inhibitorami CYP3A4/5 należy odstawić na co najmniej 7 dni, a silne induktory CYP3A4/5 na co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia sonidegibem.
• Współistniejące niekontrolowane schorzenia, które mogą zakłócać udział w badaniu lub potencjalnie wpływać na interpretację danych z badania.

• Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotna choroba serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Angina pectoris w ciągu 3 miesięcy
  • Ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy
  • QTcF > 450 ms dla mężczyzn i > 470 ms dla kobiet w przesiewowym EKG
  • Klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie EKG w przeszłości dotyczące leków lub zespół wydłużonego odstępu QT w rodzinie
  • Inne istotne klinicznie choroby serca (np. zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, nadciśnienie chwiejne w wywiadzie lub nieprzestrzeganie schematu leczenia hipotensyjnego w wywiadzie)
• Ciąża i/lub karmienie piersią. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ sonidegib jest inhibitorem Hh o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki sonidegibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona sonidegibem.