LDE225 II-III. stádiumú ösztrogénreceptor- és HER2-negatív emlőrákos betegek kezelésében

Előregisztrálás felvételi kritériumai

• II. vagy III. stádiumú patológiás ER, PR és HER2 negatív primer invazív ductalis vagy invazív lobuláris emlőkarcinóma diagnózisa. Az ER negatív 0-2 Allred-pontszámként definiálható. A PR negatív 0-4 Allred-pontszámként definiálható. A HER2 negatív 0-1 IHC-pontszámként definiálható, és/vagy a FISH-teszt nem erősítette meg.
• Minden emlőrák műtétet (a rák negatív margójú sebészi kimetszésével vagy mastectomiával meghatározott) befejezettnek kell lennie.
• Hónalji nyirokcsomó műtéten esett át (vagy őrszem nyirokcsomó biopszia vagy hónalj nyirokcsomó disszekció) intézményi szabvány szerint.
• A kezelőorvosok által javasolt összes (neo) adjuváns kemoterápia és sugárterápia elvégzése.
• A regisztráció előtt legalább 3 és legfeljebb 24 héttel befejezte a legutóbbi rákterápiát (műtétet, sugárkezelést vagy kemoterápiát). Megjegyzés: Azok a betegek, akik kísérleti neoadjuváns vagy adjuváns terápiában vagy sebészeti kezelésben részesültek (a Hh-gátlók kivételével) a klinikai vizsgálatban való részvétel révén, NEM zárhatók ki ebből a vizsgálatból mindaddig, amíg a másik vizsgálat nem zárja ki a betegeket egy további adjuváns klinikai vizsgálatba való beiratkozásból. és ebbe a vizsgálatba való beiratkozás nem veszélyezteti az elsődleges klinikai vizsgálat végpontjait (elsődleges és másodlagos). Ezenkívül a betegeknek legalább 4 héttel vagy 5 felezési idővel (amelyik hosszabb) és legfeljebb 24 héttel a regisztráció előtt kell befejezniük a kísérleti terápiát. Azoknál a betegeknél, akik neoadjuváns/adjuváns/sebészeti vizsgálatban vettek részt, ezeknek a vizsgálatoknak minden végpontját felül kell vizsgálni, mielőtt a páciens beleegyezik a sonidegib-vizsgálatba.
• Legalább 18 éves.
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 1
• A betegnek (vagy adott esetben törvényes képviselőjének) képesnek kell lennie arra, hogy megértse az IRB által jóváhagyott, írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot, és hajlandó legyen aláírni.

Előzetes regisztrációs kizárási kritériumok

• Egyidejű kezelés bármely más szokásos terápiával (pl. kemoterápia, célzott terápia vagy sugárterápia) vagy a sonidegib-kezelés megkezdését követő 3 héten belül.
• Kezelés vizsgálati rákellenes szerrel a sonidegib-kezelések kezdetétől számított 4 héten belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik hosszabb.
• Korábbi kezelés szisztémás sonidegibbel vagy más Hh-útvonal-gátlókkal.
• Neuromuszkuláris rendellenesség (pl. gyulladásos myopathiák, izomdystrophia, amiotrófiás laterális szklerózis, spinális izomsorvadás) diagnózisa vagy olyan gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés, amelyekről ismert, hogy rabdomiolízist okoznak (például HMG CoA-gátlók (sztatinok), klofibrát és gemfibrozil) nem szakítható meg legalább 2 héttel a sonidegib-kezelés megkezdése előtt. Ha elengedhetetlen, hogy a beteg továbbra is sztatint szedjen a hiperlipidémia szabályozására, csak a pravasztatin alkalmazható fokozott óvatossággal.
• Ismert, hogy HIV-pozitív kombinált antiretrovirális terápia során, mivel a sonidegibbel fennáll a farmakokinetikai kölcsönhatás lehetősége. Ezenkívül ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha ez indokolt.

Regisztráció felvételi kritériumai

• Csontvelő-DTC-k jelenléte az összes tervezett emlőrák-terápia befejezése után, beleértve a műtétet, a (neo) adjuváns kemoterápiás terápiát és a sugárkezelést, az indikáció szerint. Megjegyzés: Csontvelő aspirációt végeznek a beleegyező betegeknél a DTC-k értékeléséhez, feltéve, hogy a betegek megfelelnek az ebben a részben leírt valamennyi alkalmassági kritériumnak.
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 1

• Normál csontvelő- és szervműködés az alábbiak szerint:

  • Leukociták ≥ 3000/mcL
  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mcL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Vérlemezkék ≥ 80 000/mcL
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • A plazma kreatin-foszfokináz (CK) < 1,5 x ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN VAGY Kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc/1,73 m2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát
• Képes lenyelni a kapszulákat.
• A fogamzóképes korú nőknél a regisztráció dátumától számított 7 napon belül negatív szérum terhességi tesztet kell végezni. A fogamzóképes korú nőknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás kettős formájának használatába (barrier fogamzásgátló módszer, nem hormonális IUD vagy IUS, absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama és 20 hónappal a vizsgálati kezelés utolsó adagja után. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes a vizsgálatban való részvétel során, haladéktalanul értesítenie kell kezelőorvosát.

Regisztráció kizárási kritériumai

• Távoli metasztázisok kimutatása CT-vizsgálattal, csontvizsgálattal vagy fizikális vizsgálattal a vizsgálat megkezdése előtt egy éven belül.
• Egyéb rosszindulatú daganatok előfordulása ≤ 5 évvel korábban, kivéve a bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinómát, amelyet csak lokális reszekcióval kezeltek, vagy a méhnyak in situ karcinómáját.
• A sonidegibhez vagy más, a vizsgálatban használt szerekhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók anamnézisében.
• A vizsgálati kezelés megkezdése után új, megerőltető gyakorlatok megkezdését tervezi. A sonidegib-kezelés alatt kerülni kell az olyan izomtevékenységeket, mint például a megerőltető testmozgás, amely a plazma CK-szintjének jelentős emelkedését eredményezheti.
• Olyan egészségügyi állapot diagnosztizálása, amely a felső gasztrointesztinális traktus fizikai integritásának hiányához vagy ismert felszívódási zavarhoz vezet.
• Warfarin és Coumadin származékok szedése a sonidegibbel való lehetséges kölcsönhatások miatt.
• Olyan gyógyszeres kezelésben részesülnek, amelyről ismert, hogy a CYP3A4/5 mérsékelten vagy erős inhibitorai vagy induktorai, vagy olyan CYP2B6 vagy CYP2C9 által metabolizált gyógyszerekkel, amelyeknek szűk terápiás indexük van, és amelyeket nem lehet abbahagyni a sonidegib-kezelés megkezdése előtt. Az erős CYP3A4/5 gátló gyógyszereket legalább 7 nappal, az erős CYP3A4/5 induktorokat pedig legalább 2 héttel a sonidegib-kezelés megkezdése előtt fel kell függeszteni.
• Egyidejű ellenőrizetlen egészségügyi állapotok, amelyek zavarhatják a vizsgálatban való részvételt, vagy potenciálisan befolyásolhatják a vizsgálati adatok értelmezését.

• Károsodott szívműködés vagy klinikailag jelentős szívbetegség, beleértve a következők bármelyikét:

  • Angina pectoris 3 hónapon belül
  • Akut miokardiális infarktus 3 hónapon belül
  • QTcF > 450 msec férfiaknál és > 470 msec nőknél a szűrési EKG-n
  • Klinikailag jelentős EKG-eltérések a múltban gyógyszeres kezelésben, vagy a családban előfordult megnyúlt QT-intervallum szindróma
  • Egyéb, klinikailag jelentős szívbetegség (pl. pangásos szívelégtelenség, kontrollálatlan magas vérnyomás, labilis hipertónia anamnézisében vagy a vérnyomáscsökkentő kezelési rendnek való rossz betartása)
• Terhes és/vagy szoptató. A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a sonidegib egy Hh-gátló, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya szonidegib-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát sonidegibbel kezelik.