LDE225 no tratamento de pacientes com receptor de estrogênio estágio II-III e câncer de mama HER2-negativo

Critérios de Inclusão Pré-Cadastro

• Diagnóstico de estágio patológico II ou III ER, PR e HER2 negativo ductal invasivo primário ou carcinoma lobular invasivo da mama. ER negativo é definido como uma pontuação Allred de 0-2. PR negativo é definido como uma pontuação Allred de 0-4. HER2 negativo é definido como uma pontuação IHC de 0-1 e/ou não amplificada pelo teste FISH.
• Todas as cirurgias para câncer de mama (conforme definido pela excisão cirúrgica do câncer com margem negativa ou mastectomia) devem ser concluídas.
• Foi submetido a cirurgia de linfonodo axilar (biópsia de linfonodo sentinela ou dissecção de linfonodo axilar) de acordo com o padrão institucional.
• Concluiu toda a quimioterapia e radioterapia (neo) adjuvante, conforme recomendado pelos médicos assistentes.
• Concluiu a terapia de câncer mais recente (cirurgia, radiação ou quimioterapia) não menos que 3 e não mais que 24 semanas antes do registro. Nota: pacientes que receberam terapia experimental neoadjuvante ou adjuvante ou terapia cirúrgica (com exceção de inibidores de Hh) por meio da participação em ensaio clínico NÃO são excluídos deste estudo, desde que o outro estudo não exclua pacientes de se inscreverem em um estudo clínico adjuvante adicional e a inscrição neste estudo não comprometerá os endpoints (primários e secundários) do estudo clínico primário. Além disso, os pacientes devem ter completado a terapia experimental não menos que 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) e não mais que 24 semanas antes do registro. Para aqueles pacientes que se inscreveram em um ensaio neoadjuvante/adjuvante/cirúrgico, todos os desfechos desses ensaios serão revisados ​​antes de consentir o paciente para o ensaio com sonidegib.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Estado de desempenho ECOG ≤ 1
• O paciente (ou representante legalmente autorizado, se aplicável) deve ser capaz de entender e estar disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB.

Critérios de Exclusão de Pré-Registro

• Tratamento concomitante com qualquer outra terapia padrão (p. quimioterapia, terapia direcionada ou radioterapia) ou dentro de 3 semanas após o início do sonidegib.
• Tratamento com agente anticancerígeno em investigação dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, de iniciar os tratamentos com sonidegib.
• Tratamento prévio com sonidegib sistêmico ou com outros inibidores da via Hh.
• Diagnóstico de um distúrbio neuromuscular (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal) ou em tratamento concomitante com medicamentos que são reconhecidos como causadores de rabdomiólise (como inibidores de HMG CoA (estatinas), clofibrato e gemfibrozil) e que não pode ser descontinuado pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento com sonidegib. Se for essencial que o paciente permaneça com uma estatina para controlar a hiperlipidemia, apenas a pravastatina pode ser usada com cautela extra.
• Sabe-se que é HIV positivo em terapia antirretroviral combinada devido ao potencial para interações farmacocinéticas com sonidegib. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.

Critérios de inclusão cadastral

• Presença de DTCs na medula óssea após a conclusão de todas as terapias pretendidas para o câncer de mama, incluindo cirurgia, terapia quimioterápica (neo) adjuvante e radiação, conforme indicado. Observação: A aspiração de medula óssea será realizada em pacientes consentidos para avaliar DTCs, desde que os pacientes atendam a todos os critérios de elegibilidade descritos nesta seção.
• Estado de desempenho ECOG ≤ 1

• Medula óssea normal e função do órgão conforme definido abaixo:

  • Leucócitos ≥ 3.000/mcL
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Plaquetas ≥ 80.000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Creatina fosfoquinase plasmática (CK) <1,5 x LSN
  • Creatinina ≤ 1,5 x LSN OU depuração de creatinina ≥ 50 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Capaz de engolir cápsulas.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo ≤ 7 dias a partir da data de registro. As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar formas duplas de contracepção adequada (método de controle de natalidade de barreira, DIU ou SIU não hormonal, abstinência) antes da duração da participação no estudo e 20 meses após a dose final do tratamento do estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

Critérios de exclusão de registro

• Evidência de metástase distante presente por tomografia computadorizada, cintilografia óssea ou exame físico dentro de um ano antes da entrada no estudo.
• História de outras malignidades ≤ 5 anos anteriores, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele tratados apenas com ressecção local ou carcinoma in situ do colo do útero.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao sonidegib ou outros agentes usados ​​no estudo.
• Planejando embarcar em um novo regime de exercícios extenuantes após o início do tratamento do estudo. Atividades musculares, como exercícios extenuantes, que podem resultar em aumentos significativos nos níveis plasmáticos de CK, devem ser evitadas durante o tratamento com sonidegib.
• Diagnóstico de uma condição médica que levaria à falta de integridade física do trato gastrointestinal superior ou síndrome de má absorção conhecida.
• Tomando derivados de varfarina e Coumadin devido a potenciais interações com sonidegib.
• Receber tratamento com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados ou fortes de CYP3A4/5 ou medicamentos metabolizados por CYP2B6 ou CYP2C9 que têm índices terapêuticos estreitos e que não podem ser descontinuados antes de iniciar o tratamento com sonidegib. Os medicamentos que são inibidores fortes do CYP3A4/5 devem ser descontinuados pelo menos 7 dias e os indutores fortes do CYP3A4/5 pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento com sonidegib.
• Condições médicas concomitantes não controladas que possam interferir na participação no estudo ou potencialmente afetar a interpretação dos dados do estudo.

• Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Angina pectoris em 3 meses
  • Infarto agudo do miocárdio em 3 meses
  • QTcF > 450 ms para homens e > 470 ms para mulheres no ECG de triagem
  • Um histórico medicamentoso de anormalidades clinicamente significativas no ECG ou um histórico familiar de síndrome do intervalo QT prolongado
  • Outra doença cardíaca clinicamente significativa (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão não controlada, história de hipertensão lábil ou história de baixa adesão a um regime anti-hipertensivo)
• Grávida e/ou lactante. As mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o sonidegib é um inibidor de Hh com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com sonidegib, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com sonidegib.