LDE225 v léčbě pacientů s rakovinou prsu s negativním estrogenním receptorem a HER2 stadia II-III

Kritéria začlenění před registrací

• Diagnostika patologického primárního invazivního duktálního nebo invazivního lobulárního karcinomu prsu ER, PR a HER2 negativního stadia II nebo III. ER negativní je definováno jako Allredovo skóre 0-2. PR negativní je definováno jako Allredovo skóre 0-4. HER2 negativní je definován jako IHC skóre 0-1 a/nebo neamplifikované testem FISH.
• Všechny operace rakoviny prsu (definované chirurgickou excizí rakoviny s negativním okrajem nebo mastektomií) musí být dokončeny.
• Podstoupil operaci axilárních lymfatických uzlin (buď biopsii sentinelové lymfatické uzliny nebo disekci axilární lymfatické uzliny) podle ústavního standardu.
• Absolvoval veškerou (neo) adjuvantní chemoterapii a radioterapii podle doporučení ošetřujících lékařů.
• Dokončili poslední léčbu rakoviny (chirurgický zákrok, ozařování nebo chemoterapii) nejméně 3 a ne více než 24 týdnů před registrací. Poznámka: pacienti, kteří dostali experimentální neoadjuvantní nebo adjuvantní terapii nebo chirurgickou terapii (s výjimkou inhibitorů Hh) prostřednictvím účasti v klinické studii, NEJSOU z této studie vyloučeni, pokud jiná studie nevylučuje pacienty ze zařazení do další adjuvantní klinické studie a zařazení do této studie neohrozí koncové body (primární a sekundární) primární klinické studie. Kromě toho musí pacienti dokončit experimentální terapii nejméně 4 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) a ne více než 24 týdnů před registrací. U pacientů, kteří byli zařazeni do neoadjuvantní/adjuvantní/chirurgické studie, budou všechny koncové body těchto studií přezkoumány předtím, než pacient schválí studii sonidegib.
• Minimálně 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤ 1
• Pacient (nebo zákonně zmocněný zástupce, pokud je to relevantní) musí být schopen porozumět a ochoten podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB.

Kritéria vyloučení z předběžné registrace

• Souběžná léčba s jakoukoli jinou standardní terapií (např. chemoterapie, cílená terapie nebo radioterapie) nebo do 3 týdnů od zahájení léčby sonidegibem.
• Léčba zkoumaným protirakovinným přípravkem během 4 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, od zahájení léčby sonidegibem.
• Předchozí léčba systémovým sonidegibem nebo jinými inhibitory Hh dráhy.
• Diagnóza neuromuskulární poruchy (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie) nebo při současné léčbě léky, o kterých je známo, že způsobují rhabdomyolýzu (jako jsou inhibitory HMG CoA (statiny), klofibrát a gemfibrozil) a nelze přerušit alespoň 2 týdny před zahájením léčby sonidegibem. Pokud je nezbytné, aby pacient zůstal na statinu ke kontrole hyperlipidemie, lze se zvýšenou opatrností používat pouze pravastatin.
• Je známo, že je HIV pozitivní při kombinované antiretrovirové léčbě kvůli možnosti farmakokinetických interakcí se sonidegibem. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.

Kritéria pro zařazení do registrace

• Přítomnost DTC kostní dřeně po dokončení veškeré zamýšlené terapie rakoviny prsu včetně chirurgického zákroku, (neo)adjuvantní chemoterapie a ozařování, jak je uvedeno. Poznámka: Aspirace kostní dřeně bude provedena u souhlasných pacientů k vyhodnocení DTC za předpokladu, že pacienti splňují všechna kritéria způsobilosti popsaná v této části.
• Stav výkonu ECOG ≤ 1

• Normální funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:

  • Leukocyty ≥ 3 000/mcL
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Krevní destičky ≥ 80 000/mcl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Plazmatická kreatinfosfokináza (CK) < 1,5 x ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN NEBO Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Schopný polykat kapsle.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru ≤ 7 dní od data registrace. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním duálních forem adekvátní antikoncepce (bariérová metoda antikoncepce, nehormonální IUD nebo IUS, abstinence) před vstupem do studie trvání účasti ve studii a 20 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

Kritéria vyloučení z registrace

• Důkaz o vzdálených metastázách přítomných CT skenem, kostním skenem nebo fyzikálním vyšetřením během jednoho roku před vstupem do studie.
• Anamnéza jiné malignity před ≤ 5 let s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, které byly léčeny pouze lokální resekcí nebo karcinomu in situ děložního čípku.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako sonidegib nebo jiné látky použité ve studii.
• Plánování zahájení nového režimu usilovného cvičení po zahájení studijní léčby. Během léčby sonidegibem je třeba se vyvarovat svalových aktivit, jako je namáhavé cvičení, které mohou vést k významnému zvýšení plazmatických hladin CK.
• Diagnóza zdravotního stavu, který by vedl k nedostatečné fyzické integritě horního gastrointestinálního traktu nebo známému malabsorpčnímu syndromu.
• Užívání warfarinu a derivátů Coumadinu kvůli potenciálním interakcím se sonidegibem.
• Léčba léky, o nichž je známo, že jsou středně silnými nebo silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4/5, nebo léky metabolizovanými CYP2B6 nebo CYP2C9, které mají úzké terapeutické indexy a které nelze před zahájením léčby sonidegibem přerušit. Léky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4/5, by měly být vysazeny alespoň 7 dní a silné induktory CYP3A4/5 alespoň 2 týdny před zahájením léčby sonidegibem.
• Současné nekontrolované zdravotní stavy, které mohou narušovat účast ve studii nebo potenciálně ovlivnit interpretaci dat studie.

• Porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

  • Angina pectoris do 3 měsíců
  • Akutní infarkt myokardu do 3 měsíců
  • QTcF > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy na screeningovém EKG
  • Anamnéza klinicky významných abnormalit EKG nebo rodinná anamnéza syndromu prodlouženého QT intervalu
  • Jiné klinicky významné srdeční onemocnění (např. městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, labilní hypertenze v anamnéze nebo špatná kompliance s antihypertenzním režimem v anamnéze)
• Těhotné a/nebo kojící. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože sonidegib je inhibitor Hh s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky sonidegibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena sonidegibem.