Étude des relations PD/PK/PG du tacrolimus et de la ciclosporine chez les patients transplantés hépatiques (3PIGREF)

La recherche sera menée selon les règles des bonnes pratiques cliniques, des bonnes pratiques de laboratoire de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH) et des principes de la déclaration d'Helsinki.

Les groupes d'étude sont inclus après vérification des critères d'inclusion/exclusion et après consentement éclairé écrit : volontaires sains, patients de la liste d'attente pour une greffe de foie, greffés du foie sous tacrolimus et ciclosporine et une cohorte longitudinale de patients inscrits depuis la liste d'attente pour la transplantation.

A partir de cette instance procède le plan d'échantillonnage. Compte tenu des abandons ou des retraits potentiels au cours de l'étude, l'intention est de recruter 10 % supplémentaires pour compenser les cohortes, dans la mesure où elles le permettent.

La conception de l'étude ne suppose pas l'application de méthodes de masquage, puisqu'il s'agit d'une étude ouverte.

Toutes les données requises dans les formulaires d'inscription seront enregistrées, mais en cas d'échec persistant, seront correctement documentées les raisons de l'absence. Chaque cas méritera une analyse particulière, datée et signée.

Des modèles pourraient être utilisés pour estimer l'impact du biais dû à d'éventuelles données manquantes et, le cas échéant, seront complétés par une analyse de sensibilité.

Le chargement des données sera effectué par voie électronique. Les données seront validées selon le plan de gestion des données, défini conjointement par l'investigateur principal et le biostatisticien, incluant les processus de congélation et de décongélation.

La modélisation pharmacocinétique, pharmacogénétique et pharmacodynamique sera effectuée à l'aide du logiciel R.

Les sauvegardes de données seront exécutées tous les jours et seront archivées sur bande et sur un lecteur de stockage USB.

Outre les procédures d'autocontrôle, l'étude peut être auditée par l'autorité de santé (au cours de l'étude ou même lorsqu'elle est terminée), pour évaluer la conformité aux normes de bonnes pratiques cliniques.

Les résultats atypiques, s'il y en a, seront traités selon les critères des résultats hors spécifications. Si une nouvelle analyse des échantillons a lieu, elle sera correctement documentée.

Le calcul de la taille de l'échantillon comprend le pourcentage d'occurrence de rejet cellulaire aigu et d'événements indésirables, tel que rapporté par le programme national de transplantation hépatique et les taux possibles d'abandon ou de retraite prématurée des sujets de l'étude.

Selon les taux nationaux, seront étudiés au moins 30 volontaires sains, 50 patients et 12 patients atteints d'une maladie hépatique en phase terminale enrôlés pour une transplantation hépatique, avec un suivi en série au cours de la première année.

L'analyse statistique sera effectuée selon le principe de "l'intention de traiter", et sera sous la responsabilité d'au moins un spécialiste en biostatistique.

Il sera développé une analyse descriptive de toutes les variables collectées. Les variables catégorielles seront exprimées en pourcentages et en nombre d'observations. Les variables continues seront exprimées en moyenne et coefficient de variation ou médiane et 25e et 75e centiles, minimum et maximum. Lof transformations aura lieu chaque fois que nécessaire.

Les variables seront comparées entre les groupes selon la liste originale du patient (intention de traiter). Ils seront calculés et présentés les risques relatifs estimés et leur effet avec des intervalles de confiance à 95 %.

Pour la comparaison des variables catégorielles, il sera utilisé le test du chi carré ou le test exact de Fisher selon le cas.

Pour la comparaison des variables continues, il sera utilisé le test « t » de Student.

Pour les variables évoluant dans le temps, elles seront représentées par des courbes de Kaplan-Meier et comparées à l'aide du test du « log-rank ». Leur risque relatif avec un intervalle de confiance de 95 % sera calculé.

Pour identifier les variables associées aux différentes réponses, une analyse linéaire multivariée, logistique ou proportionnelle de Cox sera utilisée.

Toutes les analyses seront effectuées avec des tests d'hypothèse et un niveau de signification bilatéral de 5 %.

Le programme utilisé sera R. L'analyse multivariée sera tenue corrigée selon les critères de Bonferroni.

Nous avons établi des procédures opérationnelles standard pour décrire les instances de prélèvement sanguin, le circuit de prélèvement des fluides biologiques, l'évaluation des candidats à inclure dans l'étude, la vérification des critères d'inclusion, le suivi des patients pendant l'étude, l'enregistrement des événements indésirables et le rapport des effets indésirables des médicaments. , mettant fin au suivi.