Estudo das Relações PD/PK/PG de Tacrolimus e Ciclosporina em Pacientes com Transplante Hepático (3PIGREF)
Estudo das Relações Farmacodinâmicas, Farmacocinéticas e Farmacogenéticas de Drogas Anticalcineurina: Tacrolimus e Ciclosporina em Receptores de Transplante Hepático.
Para procurar biomarcadores farmacodinâmicos adequados, ou seja, com alta especificidade para inibição da calcineurina e mais afetados pela variabilidade interindividual, nossos trabalhos visaram explorar a farmacodinâmica do CNI, a força e a variabilidade da tradução do sinal ao longo da via da calcineurina, bem como a etapas onde as fontes de variabilidade interna (genética) ou externa são as mais influentes.
Para isso, avaliamos simultaneamente a translocação do NFAT1 para o núcleo das células mononucleares do sangue periférico (PBMC) (sendo o NFTA1 a principal isoforma do NAFT em linfócitos em repouso e ativados), a expressão intracelular de IL-2 em CD3+, CD4+ e CD8+ T subconjuntos de células e a expressão de membrana de CD25 (IL-2Rα), um marcador de superfície de ativação de células T, em células T em geral. Foi realizado um ensaio clínico não intervencionista em voluntários saudáveis, pacientes inscritos em lista de espera para transplante de fígado (WLP) e receptores de transplante de fígado (LTR). Uma questão diferente foi abordada em cada grupo: O estudo voluntário saudável (n=35): explorou o TAC PD ao longo da via da calcineurina expondo PBMC ex-vivo; tradução de sinal modelado ao longo desta cascata; examinou a variabilidade interindividual dos parâmetros do TAC PD; e investigaram as fontes da variabilidade observada e sua contribuição em cada etapa da via da calcineurina. Além disso, permitiu-nos avaliar a variabilidade analítica de nossas técnicas, bem como a variabilidade intraindividual dos parâmetros do TAC PD. WLP (n=19) foram inscritos para confirmar em pacientes com doenças hepáticas os resultados obtidos em voluntários saudáveis, bem como para testar a influência potencial de sua doença inicial na farmacodinâmica ex-vivo do TAC. Os objetivos do estudo transversal de LTR em CNI (n = 80) foram explorar ainda mais a variabilidade interindividual na DP de CNI em condições clínicas realistas, ou seja, em situações de atividades residuais de DP sob exposição a tacrolimus ou ciclosporina, e o potencial farmacogenético ( PG) fontes de tal variabilidade. O (ainda pequeno) grupo de pacientes transplantados hepáticos (n=9) inscritos imediatamente antes do transplante e acompanhados com monitoramento seriado ao longo do primeiro ano pós-transplante teve como objetivo explorar as relações entre CNI DP e respostas clínicas.
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
A pesquisa será conduzida de acordo com as regras de Boas Práticas Clínicas, Boas Práticas de Laboratório da Conferência Internacional de Harmonização (ICH) e os Princípios da Declaração de Helsinque.
Os grupos de estudo são incluídos uma vez verificados os critérios de inclusão/exclusão e após consentimento informado por escrito: voluntários saudáveis, pacientes em lista de espera para transplante de fígado, receptores de transplante de fígado em uso de tacrolimus e ciclosporina e uma coorte longitudinal de pacientes inscritos desde a lista de espera para transplante.
A partir desta instância proceda o plano de amostragem. Considerando possíveis desistências ou desistências durante o estudo, a intenção é recrutar mais 10% para compensar as coortes, conforme elas permitirem.
O desenho do estudo não supõe a aplicação de métodos de mascaramento, pois é um estudo aberto.
Todos os dados solicitados nos formulários de inscrição serão registrados, porém em caso de reprovação persistente, serão devidamente documentados os motivos da ausência. Cada instância merecerá uma análise particular, datada e assinada.
Os modelos podem ser usados para estimar o impacto do viés devido a possíveis dados ausentes e, se aplicável, serão complementados com uma análise de sensibilidade.
O carregamento de dados será realizado eletronicamente. Os dados serão validados de acordo com o plano de gerenciamento de dados, definido em conjunto pelo investigador principal e pelo bioestatístico, incluindo processos de congelamento e descongelamento.
A modelagem farmacocinética, farmacogenética e farmacodinâmica será feita usando o software R.
Os backups de dados serão executados todos os dias e serão arquivados em fita e em uma unidade de armazenamento USB.
Além dos procedimentos de automonitorização, o estudo pode ser auditado pela autoridade de saúde (durante a realização do estudo ou mesmo após a sua conclusão), para avaliar o cumprimento das normas de Boas Práticas Clínicas.
Resultados atípicos, se houver, serão tratados de acordo com os critérios de resultados fora da especificação. Se houver reanálise de amostras, elas serão devidamente documentadas.
O cálculo do tamanho da amostra inclui a porcentagem de ocorrência de rejeição celular aguda e eventos adversos, conforme relatado pelo Programa Nacional de Transplante de Fígado e as possíveis taxas de abandono ou aposentadoria prematura dos sujeitos do estudo.
De acordo com as taxas nacionais, serão estudados pelo menos 30 voluntários saudáveis, 50 pacientes e 12 pacientes com doença hepática terminal inscritos para transplante de fígado, com acompanhamento seriado durante o primeiro ano.
A análise estatística será realizada de acordo com o princípio da "intenção de tratar", e ficará a cargo de pelo menos um especialista em bioestatística.
Será desenvolvida uma análise descritiva de todas as variáveis coletadas. As variáveis categóricas serão expressas em porcentagens e número de observações. As variáveis contínuas serão expressas como média e coeficiente de variação ou mediana e percentis 25 e 75, mínimo e máximo. Lof transformações serão realizadas sempre que necessário.
As variáveis serão comparadas entre os grupos de acordo com a listagem original do paciente (intenção de tratar). Serão calculados e apresentados os riscos relativos estimados e seus efeitos com intervalos de confiança de 95%.
Para comparação de variáveis categóricas, será utilizado o teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher conforme apropriado.
Para comparação de variáveis contínuas, será utilizado o teste "t" de Student.
Para as variáveis que evoluem com o tempo, elas serão representadas por curvas de Kaplan-Meier e comparadas pelo teste "log-rank". Seu risco relativo com intervalo de confiança de 95% será calculado.
Para identificar variáveis associadas a diferentes respostas será utilizada análise linear multivariada, logística ou proporcional de Cox.
Todas as análises serão realizadas com teste de hipótese e um nível de significância bicaudal de 5%.
O programa utilizado será o R. A análise multivariada será realizada corrigida segundo os critérios de Bonferroni.
Estabelecemos procedimentos operacionais padrão para descrever as instâncias de coleta de sangue, circuito de amostragem de fluidos biológicos, avaliação dos candidatos a serem incluídos no estudo, verificação dos critérios de inclusão, monitoramento dos pacientes durante o estudo, registro de eventos indesejáveis e notificação de reações adversas a medicamentos , encerrando o rastreamento.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Montevideo, Uruguai, 11600
- National Center for Liver Transplantation and Liver Diseases Department, Hospital Central de las Fuerzas Armadas
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
Voluntários saudáveis:
- Idade: 18 a 70 anos.
- Etnia: hispânica, afro-americana.
- Gênero: masculino e feminino.
- Estado: saudável.
- Consentimento informado: consentimento informado concedido e assinado no momento da inclusão e concordância em cumprir todos os procedimentos incluídos no protocolo.
Pacientes em lista de espera:
- Idade: 18 a 70 anos.
- Etnia: hispânica, afro-americana.
- Gênero: masculino e feminino.
- Estar ativo na lista de espera para transplante hepático
- Consentimento informado: concedido e assinado no momento da inclusão e concordância em cumprir todos os procedimentos incluídos no protocolo.
Pacientes Transplantados:
- Idade: 18 a 70 anos.
- Etnia: hispânica, afro-americana.
- Gênero: masculino e feminino.
- Terapia medicamentosa: ciclosporina ou tacrolimus, com ou sem derivados do ácido micofenólico e/ou corticosteroides.
- Consentimento informado: concedido e assinado no momento da inclusão e concordância em cumprir todos os procedimentos incluídos no protocolo.
Critério de exclusão:
Voluntários saudáveis:
- gravidez
- amamentação
- tratamento medicamentoso crônico
- não saudável
Pacientes em lista de espera:
- Pacientes com transplante prévio.
- Pacientes com mais de um órgão transplantado.
- Pacientes em uso de anticalcineurínicos.
- Doentes com insuficiência renal - depuração da creatinina ≤ 20 ml/min.
Pacientes Transplantados:
- Grávida ou amamentando.
- Pacientes com retransplante prévio.
- Pacientes com mais de um órgão transplantado.
- Doentes com insuficiência renal - depuração da creatinina ≤ 20 ml/min.
- Indicação de Everolimo a qualquer momento durante o tratamento.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
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Voluntários saudáveis Sem tratamento
Esta é definida como referência de uma coorte de voluntários saudáveis não tratados, sobre os quais serão medidos os biomarcadores para determinar a linha de base.
Implica exposição ex-vivo de PBMC a Tacrolimus antes de todas as incubações celulares para estudar DP ex-vivo em condições estimuladas com mitógenos para identificar potenciais fontes genéticas de variabilidade interindividual em condições fisiológicas Número proposto 30.
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Pacientes com Transplante Hepático em Tacrolimus
Explorar as relações PD/PG/PK das atividades residuais de DP TAC ex-vivo em condições estimuladas e não estimuladas em receptores de fígado. O número proposto é 50. |
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Lista de espera para transplante de fígado
Estudar a resposta ex-vivo da DP ao TAC em condições estimuladas e não estimuladas e as fontes genéticas potenciais da variabilidade da DP em condições patológicas. O número proposto é 12. |
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Pacientes com Transplante Hepático em Ciclosporina
Explorar as relações PD/PG/PK das atividades residuais de DP de CsA ex-vivo em condições estimuladas e não estimuladas em receptores de fígado. O número proposto é 10. |
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Coorte Longitudinal
Os pacientes da lista de espera para transplante de fígado serão inscritos e monitorados em diferentes momentos após o transplante para estudar as relações entre o TAC PD e as respostas clínicas. O número proposto é 20. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mudança na porcentagem de expressão de CD25High em linfócitos T CD3, CD4 e CD8.
Prazo: Todos os assuntos na inclusão. Pacientes da coorte longitudinal: 0, 30, 90, 180 e 360 dias após o transplante.
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Relacionado à ativação de linfócitos T
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Todos os assuntos na inclusão. Pacientes da coorte longitudinal: 0, 30, 90, 180 e 360 dias após o transplante.
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Investigações farmacogenéticas
Prazo: No momento da inclusão para todas as coortes.
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Relacionado à influência de variantes genéticas na farmacodinâmica da droga anticineurina
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No momento da inclusão para todas as coortes.
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Concentração da droga anticalcineurina através dos níveis
Prazo: No momento da inclusão e em cada visita regular ao consultório durante o check-up.
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Relacionado aos valores de concentração alvo do inibidor de calcineurina no sangue total
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No momento da inclusão e em cada visita regular ao consultório durante o check-up.
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Alteração na intensidade média de fluorescência da inibição da translocação nuclear de NFAT1 em núcleos de PMBC.
Prazo: Todos os assuntos na inclusão. Pacientes da coorte longitudinal: 0, 30, 90, 180 e 360 dias após o transplante.
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Relacionado à ativação/inibição da calcineruína (enzima alvo desse grupo de drogas).
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Todos os assuntos na inclusão. Pacientes da coorte longitudinal: 0, 30, 90, 180 e 360 dias após o transplante.
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Alteração na porcentagem de expressão de IL-2 nos subconjuntos CD4 e CD8 de linfócitos T.
Prazo: Todos os assuntos na inclusão. Pacientes da coorte longitudinal: 0, 30, 90, 180 e 360 dias após o transplante.
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Relacionado à função das células T e à manutenção da resposta das células T.
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Todos os assuntos na inclusão. Pacientes da coorte longitudinal: 0, 30, 90, 180 e 360 dias após o transplante.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Rejeição Celular Aguda Leve, Moderada e Grave
Prazo: No ano de seguimento.
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Resposta imune dos destinatários ao seu enxerto
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No ano de seguimento.
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Episódios de Infecção que Requerem Tratamento com Antimicrobianos
Prazo: No ano de acompanhamento
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No ano de acompanhamento
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Neurotoxicidade para CNIs
Prazo: No ano de acompanhamento
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No ano de acompanhamento
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Nefrotoxicidade para CNIs
Prazo: No ano de acompanhamento
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No ano de acompanhamento
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Malignidades
Prazo: No ano de acompanhamento
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No ano de acompanhamento
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Diabetes pós-transplante
Prazo: No ano de acompanhamento
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No ano de acompanhamento
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Doença cardiovascular, aumento da pressão arterial pós-transplante
Prazo: No ano de acompanhamento
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No ano de acompanhamento
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Morte
Prazo: No ano de acompanhamento
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No ano de acompanhamento
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Complicações cirúrgicas pós-transplante
Prazo: No ano de acompanhamento
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No ano de acompanhamento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Ofelia M Noceti, PhD, PharmD, National Center for Liver Transplantation and Liver Diseases Department, Hospital Central de las Fuerzas Armadas
- Cadeira de estudo: Solange Gerona, MD, National Center for Liver Transplantation and Liver Diseases Department, Hospital Central de las Fuerzas Armadas
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 3PIGREF- 2009 -1165
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- SEIVA
- CIF
- CSR
Dados/documentos do estudo
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Relatório de Estudo Clínico
Identificador de informação: PMID: 25142246Comentários informativos: Farmacodinâmica e farmacogenética do tacrolimo ao longo da via da calcineurina em linfócitos humanos.
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Relatório de Estudo Clínico
Identificador de informação: PMID: 29054923Comentários informativos: Atividade da Via da Calcineurina em Pacientes em Lista de Espera para Transplante Hepático: Fatores de Variabilidade e Resposta à Inibição do Tacrolimus.
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