Studio delle relazioni PD/PK/PG di tacrolimus e ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto di fegato (3PIGREF)

La ricerca sarà condotta secondo le regole della Buona Pratica Clinica, della Buona Pratica di Laboratorio della Conferenza Internazionale sull'Armonizzazione (ICH) e dei Principi della Dichiarazione di Helsinki.

I gruppi di studio sono inclusi una volta verificati i criteri di inclusione/esclusione e dopo aver dato il consenso informato scritto: volontari sani, pazienti in lista d'attesa per trapianto di fegato, riceventi di trapianto di fegato in trattamento con tacrolimus e ciclosporina e una coorte longitudinale di pazienti arruolati dalla lista d'attesa per il trapianto.

Da questa istanza procede il piano di campionamento. Considerando i potenziali abbandoni o ritiri durante lo studio, l'intenzione è di reclutare un ulteriore 10% per compensare le coorti, come consentito.

Il disegno dello studio non prevede l'applicazione di metodi di mascheramento, trattandosi di uno studio aperto.

Tutti i dati richiesti nei moduli di registrazione verranno registrati, tuttavia in caso di persistente inadempienza, saranno opportunamente documentate le ragioni dell'assenza. Ogni caso meriterà un'analisi particolare, datata e firmata.

I modelli potrebbero essere utilizzati per stimare l'impatto della distorsione dovuta a potenziali dati mancanti e, se applicabile, saranno integrati con un'analisi della sensibilità.

Il caricamento dei dati sarà effettuato elettronicamente. I dati saranno convalidati secondo il piano di gestione dei dati, definito congiuntamente dal ricercatore principale e dal biostatistico, compresi i processi di congelamento e scongelamento.

La modellazione farmacocinetica, farmacogenetica e farmacodinamica sarà effettuata utilizzando il software R.

I backup dei dati verranno eseguiti ogni giorno e verranno archiviati su nastro e un'unità di archiviazione USB.

Oltre alle procedure di automonitoraggio, lo studio può essere sottoposto ad audit da parte dell'autorità sanitaria (durante lo svolgimento dello studio o anche al suo completamento), per valutare la conformità agli standard di Buona Pratica Clinica.

Eventuali risultati atipici saranno trattati secondo i criteri dei risultati fuori specifica. Se si verificherà una nuova analisi dei campioni, questi saranno adeguatamente documentati.

Il calcolo della dimensione del campione include la percentuale di insorgenza di rigetto cellulare acuto ed eventi avversi, come riportato dal Programma nazionale di trapianto di fegato e i possibili tassi di abbandono o pensionamento anticipato dei soggetti in studio.

Secondo i tassi nazionali, saranno studiati almeno 30 volontari sani, 50 pazienti e 12 pazienti con malattia epatica allo stadio terminale arruolati per il trapianto di fegato, con follow-up seriale durante il primo anno.

L'analisi statistica sarà svolta secondo il principio dell'“intention to treat”, e sarà responsabile di almeno uno specialista in biostatistica.

Verrà sviluppata un'analisi descrittiva di tutte le variabili raccolte. Le variabili categoriche saranno espresse in percentuale e numero di osservazioni. Le variabili continue saranno espresse come media e coefficiente di variazione o mediana e 25° e 75° percentile, minimo e massimo. Le trasformazioni Lof si terranno ogni volta che sarà necessario.

Le variabili saranno confrontate tra i gruppi in base all'elenco originale del paziente (intenzione di trattare). Saranno calcolati e presentati i rischi relativi stimati e il loro effetto con intervalli di confidenza al 95%.

Per il confronto delle variabili categoriali, verrà utilizzato il test Chi-quadrato o il test esatto di Fisher a seconda dei casi.

Per il confronto di variabili continue verrà utilizzato il test "t" di Student.

Per le variabili che si sviluppano nel tempo, saranno rappresentate da curve di Kaplan-Meier e confrontate utilizzando il test "log-rank". Verrà calcolato il loro rischio relativo con intervallo di confidenza al 95%.

Per identificare le variabili associate alle diverse risposte verrà utilizzata l'analisi lineare multivariata, logistica o proporzionale di Cox.

Tutte le analisi saranno eseguite con test di ipotesi e un livello di significatività a 2 code del 5%.

Il programma utilizzato sarà R. L'analisi multivariata sarà ritenuta corretta secondo i criteri di Bonferroni.

Abbiamo stabilito procedure operative standard per descrivere le istanze di raccolta del sangue, circuito di campionamento dei fluidi biologici, valutazione dei candidati da includere nello studio, verifica dei criteri di inclusione, monitoraggio dei pazienti durante lo studio, registrazione degli eventi indesiderati e segnalazione delle reazioni avverse al farmaco , interrompendo il tracciamento.