Estudio de las relaciones PD/PK/PG de tacrolimus y ciclosporina en pacientes con trasplante hepático (3PIGREF)

La investigación se realizará bajo las normas de Buenas Prácticas Clínicas, Buenas Prácticas de Laboratorio de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH) y los Principios de la Declaración de Helsinki.

Los grupos de estudio se incluyen una vez verificados los criterios de inclusión/exclusión y previo consentimiento informado por escrito: voluntarios sanos, pacientes en lista de espera para trasplante hepático, receptores de trasplante hepático en tratamiento con tacrolimus y ciclosporina y una cohorte longitudinal de pacientes incluidos desde la lista de espera para trasplante

A partir de esta instancia se procede al plan de muestreo. Teniendo en cuenta los posibles abandonos o retiros durante el estudio, la intención es reclutar un 10% adicional para compensar las cohortes, según lo permitan.

El diseño del estudio no supone aplicar métodos de enmascaramiento, ya que es un estudio abierto.

Todos los datos requeridos en los formularios de registro serán registrados, no obstante en caso de incumplimiento persistente, se documentarán debidamente los motivos de la ausencia. Cada instancia merecerá un análisis particular, fechado y firmado.

Los modelos podrían usarse para estimar el impacto del sesgo debido a la posible falta de datos y, si corresponde, se complementarán con un análisis de sensibilidad.

La carga de datos se realizará electrónicamente. Los datos se validarán de acuerdo con el plan de gestión de datos, definido conjuntamente por el investigador principal y el bioestadístico, incluidos los procesos de congelación y descongelación.

El modelado farmacocinético, farmacogenético y farmacodinámico se realizará mediante el software R.

Las copias de seguridad de los datos se ejecutarán todos los días y se archivarán en cinta y en una unidad de almacenamiento USB.

Además de los procedimientos de autocontrol, el estudio puede ser auditado por la autoridad sanitaria (durante el curso del estudio o incluso cuando finalice), para evaluar el cumplimiento de los estándares de Buenas Prácticas Clínicas.

Los resultados atípicos, si los hubiere, se manejarán de acuerdo con los criterios de resultados fuera de especificación. Si se realizará un nuevo análisis de las muestras, se documentarán adecuadamente.

El cálculo del tamaño de la muestra incluye el porcentaje de ocurrencia de rechazo celular agudo y eventos adversos, según lo informado por el Programa Nacional de Trasplante de Hígado y las posibles tasas de abandono o retiro prematuro de los sujetos en estudio.

Bajo índices nacionales, se estudiarán al menos 30 voluntarios sanos, 50 pacientes y 12 pacientes con enfermedad hepática terminal ingresados ​​para trasplante hepático, con seguimiento seriado durante el primer año.

El análisis estadístico se realizará según el principio de "intención de tratar", y estará a cargo de al menos un especialista en bioestadística.

Se desarrollará un análisis descriptivo de todas las variables recogidas. Las variables categóricas se expresarán en porcentajes y número de observaciones. Las variables continuas se expresarán como media y coeficiente de variación o mediana y percentiles 25 y 75, mínimo y máximo. Las transformaciones de Lof se llevarán a cabo cuando sea necesario.

Las variables se compararán entre grupos según el listado original del paciente (intención de tratar). Se calcularán y presentarán los riesgos relativos estimados y su efecto con intervalos de confianza del 95%.

Para la comparación de variables categóricas se utilizará la prueba de Chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher según corresponda.

Para la comparación de variables continuas, se utilizará la prueba "t" de Student.

Para las variables que se desarrollan con el tiempo, se representarán mediante curvas de Kaplan-Meier y se compararán mediante la prueba de "log-rank". Se calculará su riesgo relativo con un intervalo de confianza del 95%.

Para identificar variables asociadas a diferentes respuestas se utilizará análisis multivariante lineal, logístico o proporcional de Cox.

Todos los análisis se realizarán con pruebas de hipótesis y un nivel de significancia de 2 colas del 5%.

El programa utilizado será R. El análisis multivariante se realizará corregido según los criterios de Bonferroni.

Hemos establecido procedimientos operativos estándar para describir instancias de recolección de sangre, circuito de muestreo de fluidos biológicos, evaluación de los candidatos a incluir en el estudio, verificación de los criterios de inclusión, seguimiento de los pacientes durante el estudio, registro de eventos indeseables y reporte de reacciones adversas a medicamentos. , finalizando el seguimiento.