L'essai sur l'indépendance de l'insuline (IIT) évaluant l'innocuité et l'efficacité de la cyclosporine orale et de l'oméprazole oral pour l'indépendance de l'insuline chez les patients atteints de diabète de type 1 d'apparition récente (IIT)

Le but de cette étude est de déterminer si la combinaison de cyclosporine orale, une immunothérapie et d'oméprazole oral, un inhibiteur de la pompe à protons, est efficace pour rendre l'indépendance à l'insuline chez les patients diabétiques de type 1 d'apparition récente. Cette étude à deux bras est conçue pour évaluer l'innocuité et l'efficacité pour l'indépendance à l'insuline de deux thérapies approuvées par la FDA et l'EMA chez les patients atteints de diabète de type 1 d'apparition récente.

L'une des plus grandes nouvelles connaissances d'aujourd'hui dans le domaine du diabète de type 1 est la compréhension que chez l'homme, contrairement au succès observé dans les modèles de souris diabétiques de type 1, il n'y a pas de régénération des cellules bêta avec la thérapie immunitaire seule. Chez l'homme, le diabète de type 1 est désormais considéré comme une maladie à la fois auto-immune et d'absence de régénération des cellules bêta (Levetan 2103).

Plus de 500 patients atteints d'un diabète de type 1 d'apparition récente ont reçu de la cyclosporine et certaines études ont démontré un taux de rémission sans insuline aussi élevé que 57 % qui n'a pas été maintenu en raison de l'absence de régénération des cellules bêta (Feutren 1986, Bougneres 1988, Eisenbarth 1989, Sobel 2010). Des études menées auprès de patients diabétiques présentant des inhibiteurs de la pompe à protons ont montré le potentiel d'augmentation de la masse des cellules bêta de 40 %, mais chez les patients de type 1 sans protection immunitaire, de tels résultats ne peuvent pas être atteints (Singh 2012, Griffin 2014).

L'utilisation d'un agent de régénération des cellules bêta tel que l'oméprazole, en combinaison avec une tolérance immunitaire, comme la cyclosporine, fournit à la fois la capacité potentielle de maintenir et de régénérer les cellules bêta. Il s'agit d'un nouveau paradigme pour le traitement du diabète de type 1 d'apparition récente.

Plus de 60 essais humains ont été menés sur le diabète de type 1 avec une variété de thérapies différentes visant à prévenir les attaques auto-immunes sur les cellules bêta productrices d'insuline. Aucun n'a été aussi efficace que la cyclosporine à la fois pour ralentir le déclin de la masse des cellules bêta et pour entraîner le potentiel de rémissions sans insuline. (Essai contrôlé randomisé canadien-européen 1988, Eisenbarth 1989, Skyler 1992, Sobel 2010).

Étant donné que la cyclosporine est connue pour ses effets secondaires potentiels, notamment sur les reins, toutes les études précédentes chez les patients de type 1 ont soigneusement surveillé la fonction rénale. Des études de suivi jusqu'à 13 ans chez 285 patients de type 1 utilisant de la cyclosporine pendant 20 mois n'ont pas démontré d'effets rénaux ou autres effets secondaires aux doses qui seront utilisées dans cet essai (Assan 2002).

La dose d'initiation la plus efficace pour l'indépendance à l'insuline dans les essais sur la cyclosporine était de 7,5 mg/kg/jour, mais pour des raisons de sécurité, cette étude débutera à une dose inférieure de 5 mg/kg/jour et surveillera la fonction rénale et les niveaux de cyclosporine initialement sur une base hebdomadaire. Cette étude n'utilisera que les doses de cyclosporine qui n'ont pas démontré de toxicité pour les reins ou entraîné d'effets secondaires irréversibles chez plus de 500 patients atteints de diabète de type 1 d'apparition récente traités par la cyclosporine.

Il a été démontré que l'oméprazole augmente de manière significative les niveaux de gastrine, ce qui est associé à une augmentation des cellules bêta. Le lansoprazole s'est également révélé sûr chez les patients atteints d'un nouveau diabète de type 1 pendant un an, avec une tendance à l'augmentation de la masse des cellules bêta chez les patients présentant des taux de gastrine plus élevés.

Dans un essai randomisé de 12 semaines auprès de 56 patients subissant une pancréatectomie, ceux randomisés pour recevoir un inhibiteur de la pompe à protons présentaient des niveaux de gastrine significativement accrus, des niveaux d'insuline plus élevés et une fonction endocrinienne améliorée par les tests de tolérance au glucose et moins d'atrophie pancréatique telle que mesurée par les tomodensitogrammes (Jang 2003 ).

L'essai REPAIR T1D récemment achevé chez des patients de type 1 nouvellement diagnostiqués et ayant utilisé un inhibiteur de la pompe à protons et des thérapies GLP-1 pendant 1 an pour la régénération bêta n'a pas atteint son objectif d'augmentation du peptide C stimulé. Il a été spécifiquement noté que le manque d'entretien ou de régénération des cellules bêta était probablement dû au manque d'utilisation de l'immunothérapie pour protéger les cellules bêta (Griffin 2014, Rigby 2014).

Les patients du REPAIR T1D, qui ont atteint des niveaux de gastrine et de GLP-1 supérieurs à ceux du groupe témoin, avaient une tendance à une meilleure préservation du peptide C avec une suggestion d'une diminution du taux de chute du peptide C sur 12 mois (Griffin 2014 Annexe Données supplémentaires). Les niveaux de glucose ont également eu tendance à être inférieurs à ceux des témoins dans le bras d'intervention avec des niveaux de gastrine supérieurs au bras témoin (Griffin 2014, annexe, données supplémentaires). Chez l'homme, les cellules bêta nouvellement formées subissent la plus grande attaque immunitaire chez les patients de type 1 (Meier 2006). REPAIR T1D souligne l'importance à la fois d'une thérapie immunitaire et d'une thérapie de régénération chez les patients de type 1 (Griffin 2014, Rigby 2014).

La combinaison de la cyclosporine avec un inhibiteur de la pompe à protons a le potentiel de démontrer le maintien et l'expansion des cellules bêta résiduelles. Cette thérapie combinée offre la capacité unique aux patients de devenir indépendants de l'insuline.

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