De Insulin Independence Trial (IIT) ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van orale ciclosporine en orale omeprazol voor insuline-onafhankelijkheid bij recent ontstane diabetes type 1-patiënten (IIT)

Het doel van deze studie is om te bepalen of de combinatie van orale cyclosporine, een immuuntherapie en orale omeprazol, een protonpompremmer, effectief is in het onafhankelijk maken van insuline bij recent ontstane type 1-diabetespatiënten. Deze tweearmige studie is opgezet om de veiligheid en werkzaamheid voor insuline-onafhankelijkheid te evalueren van twee door de FDA en EMA goedgekeurde therapieën bij recent ontstane type 1-diabetespatiënten.

Een van de grootste nieuwe inzichten van vandaag op het gebied van diabetes type 1, is het inzicht dat bij de mens, in tegenstelling tot het succes dat wordt gezien in muismodellen voor diabetes type 1, er geen bètacelregeneratie is met alleen immuuntherapie. Bij de mens wordt diabetes type 1 nu beschouwd als een ziekte van zowel auto-immuniteit als een gebrek aan bètacelregeneratie (Levetan 2103).

Meer dan 500 patiënten met nieuw ontstane type 1-diabetes hebben ciclosporine gekregen en sommige onderzoeken hebben een insulinevrije remissie van wel 57% aangetoond die niet werd volgehouden vanwege het gebrek aan bètacelregeneratie (Feutren 1986, Bougneres 1988, Eisenbarth 1989, Sobel 2010). Studies onder diabetespatiënten met protonpompremmers hebben aangetoond dat de bètacelmassa met 40% kan toenemen, maar bij type 1-patiënten zonder immuunbescherming kunnen dergelijke resultaten niet worden bereikt (Singh 2012, Griffin 2014).

Het gebruik van een bètacelregeneratiemiddel zoals omeprazol, in combinatie met een immuuntolerantie, zoals ciclosporine, biedt zowel het potentiële vermogen om bètacellen te behouden als te regenereren. Dit is een nieuw paradigma voor de behandeling van nieuw ontstane diabetes type 1.

Er zijn meer dan 60 onderzoeken bij mensen uitgevoerd met type 1-diabetes met een verscheidenheid aan verschillende therapieën gericht op het voorkomen van auto-immuunaanvallen op insulineproducerende bètacellen. Geen ervan is zo effectief geweest als ciclosporine in zowel het vertragen van de afname van de bètacelmassa als het resulteren in de mogelijkheid van insulinevrije remissies. (Canadees-Europese gerandomiseerde controleproef 1988, Eisenbarth 1989, Skyler 1992, Sobel 2010).

Omdat ciclosporine bekend staat om zijn mogelijke bijwerkingen, met name in de nieren, is in alle eerdere onderzoeken onder type 1-patiënten de nierfunctie zorgvuldig gecontroleerd. Vervolgstudies tot 13 jaar bij 285 type 1-patiënten die gedurende 20 maanden ciclosporine gebruikten, toonden geen nier- of andere bijwerkingen aan bij de doseringen die in deze studie zullen worden gebruikt (Assan 2002).

De meest effectieve aanvangsdosis voor insuline-onafhankelijkheid in de cyclosporine-onderzoeken was 7,5 mg/kg/dag, maar voor de veiligheid zal deze studie beginnen met een lagere dosering van 5 mg/kg/dag en zullen de nierfunctie en cyclosporinespiegels aanvankelijk op een wekelijkse basis. Deze studie zal alleen die doseringen van ciclosporine gebruiken die geen toxiciteit voor de nier hebben aangetoond of niet hebben geleid tot niet-omkeerbare bijwerkingen bij meer dan 500 patiënten met recent ontstane diabetes type 1 die werden behandeld met ciclosporine.

Van omeprazol is aangetoond dat het de gastrinespiegels aanzienlijk verhoogt, wat gepaard gaat met verhoogde bètacellen. Van lansoprazol is ook aangetoond dat het gedurende een jaar veilig is bij patiënten met nieuw ontstane type 1-diabetes, met een trend in de richting van een verhoogde bètacelmassa bij patiënten met hogere gastrinespiegels.

In een gerandomiseerde studie gedurende 12 weken onder 56 patiënten die een pancreatectomie ondergingen, hadden degenen die gerandomiseerd waren om een ​​protonpompremmer te krijgen significant verhoogde gastrinespiegels, hogere insulinespiegels en een verbeterde endocriene functie door glucosetolerantietesten en minder pancreasatrofie zoals gemeten door CT-scans (Jang 2003 ).

De onlangs voltooide REPAIR T1D-studie onder nieuw gediagnosticeerde type 1-patiënten die gedurende 1 jaar een protonpompremmer en GLP-1-therapieën gebruikten voor bètaregeneratie, slaagde er niet in om het eindpunt van verhoogd gestimuleerd C-peptide te bereiken. Gebrek aan onderhoud of regeneratie van bètacellen werd specifiek opgemerkt als waarschijnlijk te wijten aan het gebrek aan gebruik van immuuntherapie om bètacellen te beschermen (Griffin 2014, Rigby 2014).

Die patiënten in REPAIR T1D, die wel gastrine- en GLP-1-waarden bereikten boven die in de controlegroep, vertoonden een trend in de richting van verbeterde bewaring van C-peptide met een suggestie van een verminderde afnamesnelheid van C-peptide gedurende 12 maanden (Griffin 2014 Bijlage Aanvullende gegevens). Glucosespiegels vertoonden ook een trend lager dan controles in de interventie-arm met gastrinespiegels boven de controle-arm (Griffin 2014 Bijlage Aanvullende gegevens). Bij de mens staan ​​de nieuw gevormde bètacellen onder de grootste immuunaanval bij type 1-patiënten (Meier 2006). REPAIR T1D onderstreept het belang voor zowel immuuntherapie als regeneratietherapie bij type 1 patiënten (Griffin 2014, Rigby 2014).

De combinatie van ciclosporine met een protonpompremmer heeft het potentieel om onderhoud en uitbreiding van resterende bètacellen aan te tonen. Deze combinatietherapie biedt patiënten de unieke mogelijkheid om onafhankelijk van insuline te worden.

Stuur voor een verzoek om referenties een e-mail naar info@perlebioscience.com